国产AV一区二区三区传媒|国产精品久久勾搭|国产老熟女一区二区三区|国产色Av—在线

　　一、促性腺激素釋放素GnRH脈沖泵(垂體泵)治療定義

　　GnRH脈沖泵(垂體泵)治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過脈沖皮下注射GnRH類似物的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達(dá)到有效刺激垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促使性腺發(fā)育，分泌性激素及配子生成，獲得生育能力的方法。

　　二、促性腺激素釋放素GnRH脈沖泵(垂體泵)治療簡介和發(fā)展趨勢

　　（1）GnRH脈沖治療的工作原理：

　　青春期是兒童過渡到成人的必經(jīng)階段，是生物個體走向性成熟，獲得生殖能力的過程。生理狀態(tài)下青春期啟動是以下丘腦睡眠期脈沖性釋放GnRH為標(biāo)志，逐步形成規(guī)律的GnRH脈沖峰，頻率約60～90分鐘/次，GnRH脈沖分泌刺激垂體分泌促黃體素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，進(jìn)而促使性腺分泌性激素及配子生成，構(gòu)成下丘腦-垂體-性腺軸反饋及負(fù)反饋系統(tǒng)。若GnRH脈沖分泌異常，則出現(xiàn)青春期延遲、性激素低下，乃至不孕不育。在先天性疾病中，以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)最為常見。后天因素中，以女性繼發(fā)性中樞性閉經(jīng)多見。

　　GnRH脈沖治療由GnRH脈沖泵完成。GnRH脈沖泵(垂體泵)是人工智能控制的可調(diào)節(jié)微型脈沖泵，通過皮下輸注GnRH藥物，模擬下丘腦GnRH脈沖分泌，實(shí)現(xiàn)青春發(fā)育過程、促進(jìn)性腺發(fā)育，最終獲得生育能力，是最符合下丘腦－垂體－性腺軸生理調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法。

　　GnRH脈沖泵由4個部分構(gòu)成：含有微電子芯片的人工智能控制系統(tǒng)、電池驅(qū)動的機(jī)械泵系統(tǒng)、儲藥器、與之相連的皮下輸注裝置。輸液管前端可埋入患者的皮下，在工作狀態(tài)下，泵機(jī)械系統(tǒng)接收控制系統(tǒng)的指令，驅(qū)動儲藥器內(nèi)的活塞，按預(yù)定設(shè)置將GnRH類似物通過輸液管輸入皮下。

　?。?）GnRH脈沖治療發(fā)展歷史和應(yīng)用現(xiàn)狀

　　GnRH脈沖治療的臨床應(yīng)用始于1982年，主要用于IHH的治療。同期，國產(chǎn)GnRH脈沖泵即被研制并試用于臨床。受技術(shù)條件限制，在臨床上無法推廣使用。21世紀(jì)初，具備微型馬達(dá)技術(shù)和特殊研發(fā)的人工智能控制系統(tǒng)的新型脈沖泵體積明顯縮小，并能定時、定量輸注；頻率、劑量可調(diào)；脈沖輸注迅捷精準(zhǔn)；操作方便，安全性高。

　　目前，國外唯一注冊上市的是CRONOFE微量脈沖輸注泵。其缺陷在于設(shè)備不易隱藏，便攜性差。Zyklomat微量脈沖輸注泵，具有可以調(diào)整脈沖時間和劑量的功能，但仍處于臨床研究階段。

　　三、GnRH脈沖治療臨床證據(jù)

　　根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，傳統(tǒng)人絨促性素(hCG)聯(lián)合人尿促性素(hMG)治療男性IHH患者2年生精率約在30%～50%，但患者依從性差，且長期使用可能會出現(xiàn)繼發(fā)性失效；治療女性IHH患者，其促第二性征發(fā)育效果差。GnRH脈沖治療更符合生理模式，在達(dá)標(biāo)率和療效方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療方式。

　　1、性腺組織改變

　　(1)重建下丘腦-垂體-性腺軸，有效模擬青春期啟動；

　　(2)男性睪丸體積明顯增大，可使隱睪下降至陰囊；

　　(3)女性卵巢體積明顯增大，卵泡發(fā)育。

　　2、性腺功能改變

　　(1)更高的精子生成率及質(zhì)量；

　　(2)規(guī)律的排卵性月經(jīng)周期；

　　(3)更高的受孕率；

　　(4)人工輔助生殖(ART)技術(shù)的有效補(bǔ)充；

　　3、第二性征改變

　　(1)表現(xiàn)為胡須毛發(fā)生長、喉結(jié)突出、骨骼粗大、聲音低沉；

　　(2)女性乳房發(fā)育，皮膚細(xì)膩、皮下脂肪豐富、骨盆寬大、嗓音尖細(xì)。

　　4、生活質(zhì)量（體能、骨密度、滿意度等）

　　(1)降低促排卵風(fēng)險；

　　(2)減少不良反應(yīng)；

　　(3)提高依從性；

　　(4)提升患者體能、骨密度、性生活滿意度。

　　四、GnRH脈沖治療的目標(biāo)、適應(yīng)證與禁忌證

　　1、GnRH脈沖治療目的

　　模擬下丘腦生理性GnRH脈沖分泌模式，人工給予GnRH類似物按一定的脈沖節(jié)律持續(xù)輸注，達(dá)到重建下丘腦-垂體-性腺軸內(nèi)分泌功能的目的。

　　2、GnRH脈沖治療目標(biāo)

　　短期目標(biāo)(≤6個月)：

　　(1)女性恢復(fù)有排卵的月經(jīng)周期及受孕；

　　(2)青少年體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(CDP)的確診和誘發(fā)青春期啟動。

　　長期目標(biāo)(>6個月)：

　　(1)促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育

　　(2)恢復(fù)生育能力

　　(3)提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松

　　3、適應(yīng)證

　　作為一種持續(xù)皮下輸注GnRH的裝置，GnRH脈沖治療原則上適用于所有GnRH脈沖分泌異常，且垂體-性腺儲備功能完好、有生育意愿的患者。

　　男性

　　(1)臨床確診為IHH的患者；

　　(2)CDP的診斷和治療。

　　女性

　　(1)臨床確診為IHH的患者

　　(2)CDP的診斷和治療

　　(3)特發(fā)性中樞性繼發(fā)性閉經(jīng)，調(diào)整月經(jīng)周期及促孕；

　　(4)非肥胖PCOS調(diào)整月經(jīng)周期及促孕。

　　4、禁忌證

　　(1)原發(fā)性性腺功能不全；

　　(2)垂體功能減退癥；

　　(3)對GnRH脈沖泵藥物或輸液管過敏的患者；

　　(4)合并其它疾病，臨床專科醫(yī)生判定不宜治療。

　　五、GnRH脈沖治療方法

　　1、GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物

　　戈那瑞林(分子式C55H75N17O13)是化學(xué)合成的十肽GnRH，靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。

　　其它類型的長效GnRH類似物通常用來干擾下丘腦正常的GnRH分泌，故不推薦脈沖治療使用。

　　2、GnRH脈沖治療初始設(shè)置

　?。?）戈那瑞林藥液配置與安裝

　　注射用戈那瑞林，以200μg/ml（一次6支藥，600μg）的濃度抽吸入儲液器并置于GnRH脈沖泵中，連接輸液管和皮下輸注裝置。

　?。?）初始劑量、頻率設(shè)定

　　設(shè)置脈沖泵每90分鐘1次脈沖，每次10μg皮下輸注，24小時共16次脈沖。

　　（3）試戴期(3～5天)：

　　不良反應(yīng)觀察：過敏、活動受限程度、患者接受程度；

　　療效評估：如血清LH和(或)FSH治療后≥1mIU/ml，提示GnRH脈沖有效。

　　期間應(yīng)對患者進(jìn)行脈沖治療相關(guān)知識普及和操作培訓(xùn)。

　　3、GnRH脈沖輸注劑量調(diào)整：

　　劑量調(diào)整的原則是根據(jù)自我性體驗(yàn)(陰莖晨勃、勃起頻率；手淫、遺精頻率、性欲、性生活質(zhì)量，生活質(zhì)量評分)、體格檢查(陰毛分布、睪丸、外生殖器發(fā)育、乳房發(fā)育Tanner評分)、性激素檢查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超聲的結(jié)果進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，每1～3個月應(yīng)隨訪一次，男性患者治療6個月以上者還應(yīng)參考精液常規(guī)檢查。必須在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，不輕易改變。

　　4、GnRH脈沖輸入頻率調(diào)整：

　　一般GnRH脈沖頻率固定在90分鐘，對所有男性患者及80%以上的女性患者可以有理想的治療效果，不需要調(diào)整。

　　但對于少數(shù)女性IHH患者來說，固定頻率的GnRH脈沖僅能促卵泡形成(LH、FSH、E2在卵泡期正常范圍，超聲提示卵巢多囊結(jié)構(gòu)，子宮內(nèi)膜<8mm)，無法誘導(dǎo)排卵及月經(jīng)來潮。對于這類患者，如固定頻率治療6個月仍無排卵性月經(jīng)周期，可考慮變頻GnRH脈沖治療。

　　5、GnRH脈沖治療前藥物洗脫期

　　(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個月。

　　(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物。

　　6、終止治療

　　(1)根據(jù)生理機(jī)制及臨床使用經(jīng)驗(yàn)，建議女性患者在妊娠滿2個月內(nèi)及時終止GnRH脈沖治療，但目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；

　　(2)所有患者通過GnRH脈沖治療成功生育后，無再生育意愿者，可終止GnRH脈沖治療，改為性激素替代治療維持；

　　(3)在使用24個月后仍無性腺發(fā)育的患者應(yīng)停用GnRH脈沖治療。

　　7、兒童期GnRH脈沖治療

　　由于兒童IHH患者臨床報道較少，故目前仍缺乏針對兒科患者的大樣本臨床干預(yù)研究報道。兒童青少年是一特殊的關(guān)鍵人群，需更嚴(yán)格遵循科學(xué)規(guī)范的臨床實(shí)踐。目前臨床體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查尚缺乏較為科學(xué)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，影響整體規(guī)范和分析數(shù)據(jù)的質(zhì)量，故需長期系統(tǒng)跟蹤和隨訪，對制定兒科合理治療方案更有裨益。

　　8、GnRH脈沖輔助治療

　　在GnRH脈沖治療期間，應(yīng)補(bǔ)充青春期發(fā)育所需的微量元素、合理膳食、適量運(yùn)動，保持良好的生活方式。

　　患者因缺乏正常青春期性激素劇增的過程，較易罹患骨量減少或骨質(zhì)疏松癥，尤其是對于長期未治療的患者。GnRH脈沖治療促使睪酮增加，可顯著增加骨密度。但需3年治療時間才能將骨密度調(diào)整至正常，時間長短因人而異。GnRH脈沖治療期間使用鈣劑或維生素D制劑輔助可改善骨密度。

　　有文獻(xiàn)報道，IHH患者如若長時間未進(jìn)行治療，較易罹患糖脂代謝紊亂，進(jìn)而增加心血管疾病的風(fēng)險，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，IHH男性患者胰島素抵抗的發(fā)生率較高，對此類患者除性激素替代治療外，必要時給予二甲雙胍等改善胰島素敏感性的藥物。

　　部分患者就診時存在自卑、焦慮、抑郁、抵觸等情緒，應(yīng)及時進(jìn)行心理干預(yù)，幫助患者樹立信心，更好地配合治療，獲得更好的效果。但在患者心理干預(yù)方面，國內(nèi)仍是空白，需要心理醫(yī)師的積極參與。