慢性淋巴細(xì)胞白血病是一個(gè)惰性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在西方國家好發(fā)于老年人。中位發(fā)病年齡在70歲左右。面對這樣一個(gè)臨床相對惰性，發(fā)病年齡偏高的血液病，我們在初診初治的時(shí)候應(yīng)該如何處置呢？更重要的是，當(dāng)前進(jìn)入一個(gè)所謂的“chemofree”時(shí)代，那么我們又該如何用好這些武器呢？我認(rèn)為，慢淋無論是從診斷到治療，全程管理都需要一個(gè)“精準(zhǔn)”二字。
一、診斷的精準(zhǔn)化
CLL的診斷主要是通過外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>5*109，加上典型的免疫表型進(jìn)行診斷。慢淋的典型表型是CD5+、CD19+、CD23+、FMC7陰性，sIg弱表達(dá)。當(dāng)患者符合以上兩條時(shí)，無需骨穿即可診斷慢性淋巴細(xì)胞白血病。然而慢淋的診斷遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能僅僅滿足于此，當(dāng)前醫(yī)學(xué)進(jìn)入所謂的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，我們必須做出更加精準(zhǔn)的診斷，那么什么是慢淋的精準(zhǔn)診斷呢？
1、首先是進(jìn)行精準(zhǔn)分期。1975年Rai分期及1981年Binet分期在blood雜志和cancer雜志發(fā)表以來，沿用至今，仍然在指導(dǎo)臨床實(shí)踐。這兩個(gè)分期系統(tǒng)反映的主要是腫瘤負(fù)荷大小以及淋巴細(xì)胞慢性增殖造成的對正常造血的干擾。它通過臨床上非常容易獲得的數(shù)據(jù)，從不同的維度反應(yīng)了慢淋的主要臨床特點(diǎn)如淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)，淋巴結(jié)的數(shù)目、大小及肝脾有無腫大等內(nèi)容，特別是有無造成貧血及血小板減少的臨床后果。
2、精準(zhǔn)的分子分型，這點(diǎn)更加重要。研究表明，分子分型在慢淋的診斷中非常重要，通過檢測有無TP53基因以及IGHV（免疫球蛋白重鏈可變區(qū)）是否有突變，整合到上述的Rai分期及Binet分期，結(jié)合患者的年齡、β2-MG水平，形成了CLL-IPI系統(tǒng)。IPI積分越高，預(yù)后越差。例如積分7-10分的極高危組5年生存率只有23%左右，而0-1分的低危組5年生存率則在93%以上，可以預(yù)計(jì)的是這組病人是能夠長期存活的。分析該表可以看到，TP53是否突變是影響到預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素。其次則是IGHV是否有突變。IGHV突變型的預(yù)后較好，而未突變型則較差。研究還表明,11號染色體的異常也影響著慢淋的預(yù)后,是慢淋預(yù)后差的標(biāo)志，del(11q)約見于20%的CLL患者；而del(11p)意味著對單藥氟達(dá)拉濱及苯丁酸氮芥的療效差。
二、治療的精準(zhǔn)化
精準(zhǔn)診斷的目的是為了精準(zhǔn)治療。和其他的疾病有所不同的是，即使我們針對為慢性淋巴性白血病，我們也應(yīng)該特別注意患者是否有治療指針。包括中國版慢淋指南，IWCLL都強(qiáng)調(diào)了慢淋的治療應(yīng)當(dāng)在具有以下指針之一時(shí)才開始進(jìn)行：
1、進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，表現(xiàn)為血紅蛋白、血小板和（或）進(jìn)行性減少。
2、巨脾如左肋緣下>6cm或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大
3、巨塊性淋巴結(jié)腫大，最長直徑＞10cm或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。
4、進(jìn)行性淋巴細(xì)胞數(shù)目增加，如2個(gè)月內(nèi)增加50%或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月，當(dāng)初始淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<30*109，不能單純憑LDT作為治療指針。
5、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200*109,或存在白細(xì)胞淤滯的癥狀。
6、自身免疫性溶血性貧血或者血小板減少對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳時(shí)；
7、至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在以前6個(gè)月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%；嚴(yán)重疲乏；無感染證據(jù)發(fā)熱＞38℃、≥2周，無感染證據(jù)，夜間盜汗>1月，
從上述這幾條指針來看，實(shí)際上也是在治療之前的一個(gè)精準(zhǔn)評估，目的就是將那些需要治療的慢淋患者挑選出來，進(jìn)行人群的富集，從而既有助于滿足患者的臨床需要，又能避免不必要的治療帶來的傷害！
治療的精準(zhǔn)化還體現(xiàn)在藥物選擇的精準(zhǔn)化。對照最新的NCCN指南，無論是年輕還是老年人，無論是體質(zhì)虛弱還是一般狀況好的人，也不論是是否合并有TP53突變及IGHV突變，一線選擇都是BTK抑制劑。BTK抑制劑伊布替尼真的就是“贏者通吃”嗎？如果回到我國的臨床實(shí)際情況，對于一個(gè)年輕的低?；颊唠y道需要終生服用伊布替尼嗎？有沒有可能達(dá)到完全緩解或者是MRD陰性后停止治療，給患者一個(gè)“timefreetreat?”呢?FCR對比IR的E1912研究表明，使用FCR組的3年OS率可以達(dá)到92%，重要的是，F(xiàn)CR組滿足了患者停止治療、達(dá)到了“timefreetreat”的目標(biāo)。特別是對于慢淋這樣一個(gè)慢性病來說，更加需要結(jié)合患者的實(shí)際狀況、治療意愿以及經(jīng)濟(jì)狀況等綜合考慮。因此，中國版慢淋指南也將FCR作為一類推薦給病人，其目的無非是以有限的療程換取更多的無治療時(shí)間，減少患者的治療負(fù)擔(dān)，同時(shí)，研究表明，對于這低危類患者復(fù)發(fā)后再給BTK抑制劑治療，無論是PFS還是OS上都是仍然可以獲益的，因此。在低危患者延期使用BTK抑制劑治療同樣體現(xiàn)了精準(zhǔn)治療的思想。當(dāng)然高?；颊呋蛘呤悄昀象w弱患者還是選擇以BTK抑制劑為主的方案。
三、療效評估的精準(zhǔn)化
治療的過程中總是要“回頭看”，這個(gè)過程就是評估療效。選擇什么樣的指標(biāo)、需要達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)、在什么時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)都是一個(gè)科學(xué)的過程。就慢淋而言，需要選擇的指標(biāo)有兩大類，一是反應(yīng)腫瘤負(fù)荷下降的程度，一個(gè)是反應(yīng)造血受累的恢復(fù)程度?？梢詫熜?biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、SD、PD4個(gè)層次，具體詳見下表：
那么我們該在什么時(shí)候作療效評價(jià)呢？
目前國內(nèi)外的指南一致推薦在CLL的治療過程中進(jìn)行療效評估。誘導(dǎo)治療通常是6個(gè)周期左右，因此指南推薦在3-4個(gè)周期時(shí)進(jìn)行中期療效評估，至少在化療或者化學(xué)免疫治療結(jié)束后2個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效評估，以便能夠讓藥物充分發(fā)揮療效。
總之，慢淋是一個(gè)特殊的疾病，慢淋的患者又是一個(gè)特殊的群體，需要在遵循指南，講究證據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)范化治療。首先是精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)分期，然后在預(yù)后分層指導(dǎo)下進(jìn)行精細(xì)的個(gè)體化治療；動態(tài)觀察評估療效，及時(shí)作出治療調(diào)整。這樣才能保證患者在最大程度獲益的基礎(chǔ)上盡量避免藥物的不良反應(yīng)。
