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　　原發(fā)性肝癌，主要是肝細(xì)胞癌，是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)2018年全球統(tǒng)計(jì)，肝癌發(fā)病率為85.4萬(wàn)/年，病死率為81萬(wàn)/年。東亞和非洲是肝癌高發(fā)區(qū)，尤其是中國(guó)、日本、韓國(guó)。在中國(guó)，肝癌有“癌中之王”之稱。肝癌通常起病隱匿，早期診斷比較困難，大多數(shù)患者同時(shí)合并有基礎(chǔ)肝病，腫瘤進(jìn)展迅速，治療棘手，患者預(yù)后不佳
　　最新版CSCO肝癌診療指南關(guān)于晚期肝癌的治療推薦中指出，對(duì)于肝功能較好（Child-Pugh評(píng)分≤7分）的患者，一線治療推薦藥物為索拉非尼或侖伐替尼，以及奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療；在二線治療選擇上，瑞戈非尼，PD-1單抗（包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗）作為Ⅰ級(jí)推薦。除國(guó)內(nèi)CSCO指南外，國(guó)外多個(gè)權(quán)威指南如NCCN，ESAL，ESMO指南都將以PD-1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑推薦為晚期肝癌的二線治療藥物。
　　首先，我們對(duì)PD-1抗體治療晚期肝癌的原理進(jìn)行解讀。
　　從免疫學(xué)的角度看，肝臟是一個(gè)非常特殊的器官，我們每天吃的食物、蛋白等都需要肝臟代謝，所以肝臟具有強(qiáng)大的免疫耐受功能。肝臟內(nèi)特殊的抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞群使肝臟成為了免疫豁免器官。然而，對(duì)于腫瘤患者，在肝臟微環(huán)境中，這些免疫抑制細(xì)胞卻能幫助腫瘤細(xì)胞躲避機(jī)體T淋巴細(xì)胞的殺傷，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展轉(zhuǎn)移。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抗體）能夠促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞活化增殖，恢復(fù)殺傷性T淋巴細(xì)胞的活性，實(shí)現(xiàn)殺傷癌細(xì)胞的作用。以PD-1抗體為代表的免疫治療藥物已在美國(guó)、歐盟、日本等超過(guò)60個(gè)地區(qū)獲批，用于治療肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌等多種癌癥類型。
　　PD-1治療晚期肝癌療效如何？
　　從國(guó)際多中心II期單臂臨床研究Check-Mate040結(jié)果來(lái)看，使用納武利尤單抗治療晚期肝癌腫瘤緩解率為14%~23%（腫瘤緩解率指的是腫瘤縮小或消失），未接受索拉非尼治療疾病控制率54%，接受過(guò)索拉非尼治療55%（疾病控制率指的是治療后腫瘤穩(wěn)定，縮小或消失的人群占總治療人群的比率）。從生存獲益來(lái)看，未接受過(guò)索拉非尼治療的患者生存期達(dá)到28.6個(gè)月，我們都知道晚期肝癌的2年生存率非常低，因此這個(gè)結(jié)果令人鼓舞，接受過(guò)索拉非尼治療患者生存期也達(dá)到了為15個(gè)月左右，獲益也非常不錯(cuò)。
　　是否所有肝癌患者使用PD-1治療都有效？
　　實(shí)際上，仍然有很多患者對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑是毫無(wú)反應(yīng)的，從腫瘤客觀緩解率上看，大約20%肝癌患者使用PD-1抗體后會(huì)出現(xiàn)腫瘤縮小甚至消失，但仍然有不少患者使用PD-1治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。因此，肝癌的免疫治療策略仍有待改進(jìn)，很多改善免疫治療療效的臨床研究正在進(jìn)行中。
　　國(guó)產(chǎn)的PD-1抗體和進(jìn)口的PD-1抗體療效是否有差別？
　　目前，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1抗體包括進(jìn)口的納武利尤單抗（O藥）及帕博利珠單抗（K藥）。而國(guó)產(chǎn)PD-1抗體種類也較多，包括卡瑞利珠單抗，特瑞普利單抗，信迪利單抗等。國(guó)產(chǎn)PD-1抗體較進(jìn)口PD-1抗體在價(jià)格上具有顯著的優(yōu)勢(shì)。而療效方面，由于各種PD-1抗體之間未進(jìn)行療效比較的臨床研究，因此目前沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)進(jìn)口PD-1抗體療效好于國(guó)產(chǎn)PD-1抗體。在PD-1抗體相關(guān)肝癌臨床研究中，進(jìn)口或國(guó)產(chǎn)PD-1抗體治療肝癌客觀緩解率均在13%-20%左右，沒(méi)有顯著差異。如患者使用國(guó)產(chǎn)PD-1抗體治療療效不佳，并不推薦其換用進(jìn)口PD-1改善治療療效。
　　PD-1抗體治療肝癌有哪些不良反應(yīng)？
　　從已有的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，應(yīng)用PD-1抗體治療肝癌還是比較安全的，嚴(yán)重的副作用發(fā)生概率較低（<10%）。其中，以皮膚毒性最常見(jiàn)，部分患者可以出現(xiàn)甲狀腺功能的異常（甲亢或者甲減），以腹瀉為表現(xiàn)的自身免疫性腸炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肺炎，自身免疫性胰腺炎，垂體炎等。此外極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)自身免疫性心肌炎，危及生命。目前臨床上還沒(méi)有辦法預(yù)測(cè)哪些患者使用PD-1會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，肝癌患者在使用這個(gè)藥物時(shí)，需要關(guān)注自身出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，定期隨訪血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能，心肌酶和相關(guān)激素水平，如有異常，及時(shí)至醫(yī)院處理，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。
　　提高肝癌免疫治療療效的方法有哪些？
　　可以說(shuō)，目前肝癌治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療的新時(shí)代。但不可否認(rèn)，目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌療效仍然有限。近2年來(lái)臨床研究已證實(shí)，分子靶向治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，能夠?qū)⒚庖咧委熡行侍岣咧?0%以上。目前，臨床試驗(yàn)證明有效的聯(lián)合方案包括侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗，安維汀聯(lián)合阿替利珠單抗，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗。而局部消融、化療、放療與免疫治療的聯(lián)合治療，也已逐漸在臨床開展。有理由相信，以免疫治療為核心的肝癌綜合治療模式，必將給更多的晚期肝癌患者帶來(lái)福音。