一、抗磷脂綜合征是是什么？
抗磷脂綜合征APS，是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。特征是：持續(xù)有aPL實驗室證據(jù)的情況下，存在靜脈或動脈血栓形成和/或病理妊娠。
二、APS定義的病態(tài)妊娠史包括什么？
1、大于等于1次不明原因的胎齡大于等于10周的胎兒死亡，但產(chǎn)前超聲檢查或產(chǎn)后直接體檢表明胎兒解剖結(jié)構(gòu)正常。
2、大于等于1次胎齡小于34周的形態(tài)正常嬰兒因重度子癇前期、子癇或符合胎盤功能不全的特征而發(fā)生早產(chǎn)。
3、大于等于3次不明原因、連續(xù)性、自發(fā)性胎齡低于10周的胎兒丟失，需排除母親解剖或激素水平異常，以及排除母親和父親染色體異常。
三、有病態(tài)妊娠的女性如何治療？
1、對于根據(jù)aPL實驗室標(biāo)準(zhǔn)和出現(xiàn)1次或以上大于等于10孕周的胎兒丟失或連續(xù)出現(xiàn)3次或以上不明原因的小于10孕周的自然流產(chǎn)而診斷APS的女性，建議在嘗試受孕時開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50-100mg/d)，并在證實宮內(nèi)妊娠后開始應(yīng)用預(yù)防劑量的LMWH治療；低劑量阿司匹林和預(yù)防劑量或中等劑量的普通肝素也是一個合理的替代選擇。與單獨應(yīng)用阿斯匹林相比，聯(lián)合治療似乎最多只能輕微改善結(jié)局。
2、對于有2次或多次胎兒丟失既往史的女性患者，有報告稱其接受藥物治療后活產(chǎn)率為70％-80％。但是，即使在實現(xiàn)活產(chǎn)的患者群體中，出現(xiàn)妊娠相關(guān)并發(fā)癥(早產(chǎn)、子癇前期、生長受限)的風(fēng)險仍然增加。
3、子宮胎盤功能不全相關(guān)的早產(chǎn)：對于根據(jù)aPL陽性且出現(xiàn)大于等于1次因重度子癇前期、子癇或其他胎盤功能不全表現(xiàn)引起孕34周前形態(tài)學(xué)正常嬰兒早產(chǎn)而診斷APS的女性，我們建議在早期妊娠結(jié)束時（孕13周）開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50-100mg/d)，并持續(xù)至分娩。一些臨床醫(yī)生還會給予LMWH，但是目前沒有試驗支持或反駁該推薦。當(dāng)阿斯匹林治療失敗或者當(dāng)胎盤檢查提示廣泛蛻膜炎癥和血管病變和/或血栓形成時，我們會給予LMWH聯(lián)合低劑量阿司匹林治療，盡管該治療方案尚未通過隨機試驗進行驗證。
5、不符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的aPL陽性患者：對于偶然發(fā)現(xiàn)持續(xù)aCL或LA陽性但不符合APS的任何臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的妊娠女性，可用于指導(dǎo)其治療的數(shù)據(jù)很少。在不接受藥物治療的情況下，超過50％的此類女性會實現(xiàn)成功妊娠。
這些患者的治療選擇包括不治療、單用低劑量阿司匹林(50-100mg/d)，或者低劑量阿司匹林聯(lián)合預(yù)防劑量肝素治療。鑒于這些患者的病態(tài)妊娠的不確定性，治療決策需要根據(jù)個人情況而定。支持對這些患者單獨應(yīng)用低劑量阿司匹林治療。
6、aPL陽性女性患者的體外受精—當(dāng)aCL或LA陽性但不符合APS相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)的女性在進行體外受精(IVF)期間，我們不給予其預(yù)防性抗血栓形成治療。單純存在aPL似乎并不會對接受IVF的患者的妊娠率或妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響。進行IVF的夫妻并不需要進行aPL評估，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實對該類人群進行治療是合理的。但是，由于這些研究的異質(zhì)性以及所使用的aCL檢測方法不同，該問題仍然存在爭議。
四、APS妊娠需要監(jiān)測什么？
1、增加產(chǎn)檢頻率。
2、定期檢測：血小板計數(shù)、血清肌酐濃度、尿蛋白/肌酐比值、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸(AST)，當(dāng)APS病情活動或者妊娠晚期發(fā)生其他并發(fā)癥時可進行前后比較。
3、篩查抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體。如果存在其中一項狼瘡相關(guān)自身抗體，則另一項可能也存在，這些抗體對胎兒/新生兒有影響。
4、孕20周前進行超聲篩查來估計分娩日期。從中期妊娠晚期或晚期妊娠早期開始，每3-4周1次進行系列超聲檢查，以評估胎兒生長情況和羊水量。
五、APS的常規(guī)治療
1、圍生期治療：臨產(chǎn)和分娩前24小時需停用肝素，以便給予椎管內(nèi)麻醉和盡可能減少分娩相關(guān)出血。我們將分娩(引產(chǎn)或剖宮產(chǎn))安排在孕39周進行，以便于控制停用抗栓藥物的時機。既往發(fā)生過血栓事件的患者不應(yīng)停用抗凝劑超過48小時。
2、孕36周后可以隨時停用低劑量阿斯匹林，理想情況下應(yīng)在分娩前7-10日停用，有研究報道稱若繼續(xù)應(yīng)用該藥物的話，主要是圍術(shù)期輕度出血的風(fēng)險會略有增加。而對于有嚴(yán)重動脈血栓形成并發(fā)癥(如，腦卒中或心肌梗死)既往史的患者，貫穿整個臨產(chǎn)和分娩期的阿斯匹林持續(xù)用藥降低該風(fēng)險的潛在獲益超過了其帶來的較低手術(shù)切口出血風(fēng)險。
3、產(chǎn)后治療：滿足aPL實驗室標(biāo)準(zhǔn)并有動脈或靜脈血栓事件既往史的女性出現(xiàn)復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，通常需終生接受華法林抗凝治療，因此應(yīng)該在產(chǎn)后重新開始華法林抗凝治療。目前沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)既往無血栓事件的APS患者或單純aPL陽性患者的產(chǎn)后治療。對所有此類患者或其中特定群體是否開始或者繼續(xù)抗凝仍然存在爭議。若女性產(chǎn)前接受低劑量ASA和預(yù)防劑量肝素治療，則我們在其產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用6周。aPL陽性但無既往血栓事件個人史及家族史的患者發(fā)生妊娠相關(guān)靜脈血栓事件的風(fēng)險可能并未增加，但其建議有血栓事件家族史的患者產(chǎn)后接受抗凝治療。
尼姆婦產(chǎn)科醫(yī)師和血液科醫(yī)師抗磷脂綜合征研究對于根據(jù)生育史診斷而無血栓事件史的APS患者進行了隨訪，中位隨訪時間為9.3年。與無易栓癥女性相比，這些患者發(fā)生深靜脈血栓的終生風(fēng)險增加(aHR1.85，95％CI1.50-2.28；年發(fā)生率1.46％)，發(fā)生腦卒中的終生風(fēng)險增加(aHR2.10，95％CI1.08-4.08；年發(fā)生率0.17％)。盡管未進行具體研究，這些患者的產(chǎn)后風(fēng)險可能特別高，因為產(chǎn)后狀態(tài)是發(fā)生血栓栓塞事件的一個危險因素。
六、常規(guī)治療失敗后的二線方案
1、靜脈用免疫球蛋白：常規(guī)治療失敗的患者曾嘗試靜脈用丙種球蛋白(iIVIG)[在下次嘗試妊娠期間應(yīng)用，0.4g/(kg·d)，每月應(yīng)用5日]，但該方案的療效尚未被證實。IVIG的應(yīng)用最好應(yīng)限制在臨床研究中，但是本專題的作者們也對多次妊娠失敗且合并HELLP綜合征或災(zāi)難性APS的少數(shù)高?；颊邞?yīng)用過IVIG。
一項多中心隨機初步研究納入了16例充分明確的APS女性，發(fā)現(xiàn)接受IVIG治療并未顯著改善子癇前期、胎兒生長受限、胎心監(jiān)護不良以及新生兒進入重癥監(jiān)護室的發(fā)生率，并且也未顯著改善新生兒分娩時的胎齡以及出生體重。但是，這對于低劑量ASA聯(lián)合肝素的初始治療失敗患者是否也無獲益尚不明確。
53例在某個產(chǎn)科中心接受IVIG治療的APS女性患者與29例在另一個中心同時接受潑尼松和低劑量ASA治療的女性患者相比(這些女性既往均發(fā)生過自然流產(chǎn))，活產(chǎn)率并無差異(分別為78％和76％)。然而，IVIG治療組出現(xiàn)高血壓或母體糖尿病的患者百分比更低(5％vs14％)。
一項納入40例女性的研究比較了低劑量ASA和LMWH聯(lián)合治療與應(yīng)用IVIG預(yù)防反復(fù)胎兒丟失的療效。每組患者接受LMWH(5700U/d，皮下注射)和ASA(75mg/d)治療，或者接受IVIG(400mg/kg靜脈給藥，連用2日，此后每月給藥400mg/kg)治療。LMWH和低劑量ASA聯(lián)合治療組的活產(chǎn)率高于IVIG治療組(分別為84％和57％)，兩組均沒有治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒有血栓栓塞事件發(fā)生。
2、治療性血漿置換：治療性血漿置換已被用于治療確診APS且一線治療(ASA和/或肝素)未能預(yù)防妊娠丟失的妊娠女性。目前數(shù)據(jù)僅限于數(shù)項病例報告和一項小型病例系列研究。需要實施隨機試驗和更大規(guī)模的病例系列研究，以確定治療性血漿置換加或不加IVIG在臨床實踐中是否具有一定作用，而不僅僅限于治療嚴(yán)重性APS。由于治療過程中可能出現(xiàn)液體交換的急劇波動和嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)用治療性血漿置換來改善妊娠結(jié)局應(yīng)僅限于臨床試驗。
3、羥氯喹：在小鼠模型中，抗瘧藥羥氯喹似乎能夠逆轉(zhuǎn)由人IgGaPL誘導(dǎo)的血小板活化，從而逆轉(zhuǎn)aPL誘發(fā)血栓的特性，并且似乎能夠抑制人體aPL水平[。有APS相關(guān)的反復(fù)妊娠丟失的女性可能會受益于此。雖然目前尚無高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，但關(guān)于人類回顧性數(shù)據(jù)和實驗動物數(shù)據(jù)表明APS患者應(yīng)用羥氯喹可能獲益。病例系列研究發(fā)現(xiàn)合并SLE的妊娠女性應(yīng)用羥氯喹并未出現(xiàn)致畸效應(yīng)，并且接受與未接受治療的女性患者的自然流產(chǎn)率相近。
4、糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素(和其他細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)對非妊娠APS個體沒有確證的效用，并且該藥物會造成不良反應(yīng)。aPL的水平對免疫抑制治療似乎存在相對抵抗性，幾乎沒有證據(jù)顯示這些藥物能改變高凝狀態(tài)的病程。評估糖皮質(zhì)激素降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險的療效的研究得出了不一致的結(jié)果。然而，研究一致證實類固醇治療可增加產(chǎn)科和母體不良事件的風(fēng)險，包括胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒生長受限、感染、子癇前期、妊娠期糖尿病、母體骨質(zhì)減少(特別是與肝素同時應(yīng)用時)和缺血性壞死，因此，該方案已被廢棄。
