肝癌作為一種全身性的疾病，早期可以通過多種局部治療手段，包括手術(shù)切除，肝動脈化療栓塞，射頻消融，無水酒精注射等進(jìn)行治療。然而，由于起病隱匿，大多數(shù)肝癌患者起病即為晚期肝癌，失去手術(shù)切除、局部消融等根治性治療的機(jī)會。對于不可切除進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性肝癌患者，系統(tǒng)性治療是目前主要的治療策略，主要包括分子靶向治療，化療及免疫治療。最新的國際指南及2019年衛(wèi)健委新頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》都將分子靶向治療作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。然而，肝癌分子靶向治療藥物選擇眾多，如何進(jìn)行合理的選擇，提高治療療效是廣大患者最關(guān)心的問題。
首先，我們需要明確哪些肝癌患者需要進(jìn)行分子靶向治療。
根據(jù)國際權(quán)威指南及衛(wèi)生部診療規(guī)范，以下幾類肝癌患者推薦進(jìn)行分子靶向治療：
1、診斷肝癌時合并肝內(nèi)大血管侵犯（如門靜脈，肝靜脈，下腔靜脈）的患者；
2、肝癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的患者；
3、雖然沒有出現(xiàn)血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但肝內(nèi)多發(fā)性腫瘤，進(jìn)行介入治療效果不佳的患者；
哪些患者不適合分子靶向治療？
雖然肝癌的分子靶向治療被國內(nèi)外指南推薦為進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性肝癌主要治療策略，但一下患者并不適合進(jìn)行分子靶向治療：
1、肝功能嚴(yán)重失代償?shù)幕颊?，包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；
2、體力評分不佳（ECOG≥2分）的肝癌患者；
3、合并嚴(yán)重感染的肝癌患者；
4、有活動性出血（如消化道出血）肝癌患者；
5、嚴(yán)重心、肺、腎功能不全的肝癌患者；
6、妊娠或哺乳期患者；
目前肝癌分子靶向治療藥物有哪些？
一線分子靶向治療藥物：
一線分子靶向治療是指南首先推薦的、治療效率最高的分子靶向藥物，包括：
1、索拉非尼
索拉非尼是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線靶向治療藥物。作為口服的酪氨酸激酶抑制劑，索拉非尼通過阻斷RAF/MEK/ERK信號通路并抑制VEGF，PDGFR抑制腫瘤增殖及新生血管形成。在歐美地區(qū)開展的SHARP臨床研究和在亞太地區(qū)開展的ORIENTAL國際多中心臨床研究證實(shí)了索拉非尼在晚期肝癌中的療效和安全性，開創(chuàng)了肝癌靶向治療時代。這兩項(xiàng)著名的國際多中心臨床研究表明，索拉非尼治療不同種族，不同地域的肝癌患者都具有生存獲益。
2、侖伐替尼
繼2007年索拉非尼被批準(zhǔn)為晚期肝癌一線用藥后，多種抗血管分子靶向藥物陸續(xù)展開國際大型III期臨床試驗(yàn)，如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)等，然而這些藥物在控制肝癌的療效方面均未能超過索拉非尼，試驗(yàn)都以失敗告終。侖伐替尼(Lenvatinib，E7080)是新型酪氨酸激酶抑制劑。2018年，一項(xiàng)開放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)證明侖伐替尼在總體生存期OS方面不劣于索拉非尼。尤其值得一提的是，REFLECT研究亞組分析發(fā)現(xiàn)侖伐替尼對于亞洲肝癌患者，尤其是乙肝相關(guān)的肝癌患者生存獲益顯著?；赗EFLCET研究，侖伐替尼先后獲得日本，歐美，中國FDA上市批準(zhǔn)，并作為Ⅰ級推薦寫入2018版《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》。
二線分子靶向治療藥物：
二線分子靶向藥物，是一線靶向治療藥物失效或是耐藥，或者不能耐受一線用藥的情況下，選用的藥物。目前晚期肝癌的二線靶向藥物包括：
1、瑞格非尼
長期以來，索拉非尼治療失敗后的二線靶向治療探索十分困難，多項(xiàng)國際大型Ⅲ期臨床研究均以失敗告終，包括抗血管生成小分子靶向藥物布立尼布，mTOR抑制劑依維莫司等。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代藥物，其分子結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似，可抑制腫瘤微環(huán)境中的多種激酶，具有抗血管生成、抗腫瘤細(xì)胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二線治療晚期肝癌RESORCE臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼較安慰劑可延長患者中位生存期和中位疾病無進(jìn)展生存期。基于RESORCE研究，2017年，美國FDA和中國FDA相繼批準(zhǔn)瑞戈非尼用于索拉非尼治療進(jìn)展或耐藥的晚期肝癌患者。
2、卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib)是一種新的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，最初用于晚期甲狀腺髓樣癌和腎癌的治療。針對晚期肝癌的CELESTIAL臨床研究表明，卡博替尼治療組患者中位總生存期為10.2個月，安慰劑組為8.0個月(HR=0.76，P=0.005)；疾病控制率兩組分別為64%及33%。CELESTIAL臨床研究是繼瑞戈非尼后又一項(xiàng)二線治療晚期HCC獲得成功的Ⅲ期臨床研究。2019年1月，美國FDA正式批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌患者的二線治療。目前，由于卡博替尼尚未獲得CFDA正式批準(zhǔn)，國內(nèi)尚無法開具卡博替尼作為肝癌的二線靶向治療的處方用藥。
3、雷莫蘆單抗
AFP升高的晚期肝癌患者預(yù)后很差。索拉非尼治療失敗后，大約有一半的患者AFP≥400ng/ml，需要有效的治療藥物用于這類患者。雷莫蘆單抗是人IgG1單克隆抗體，能夠抑制VEGFR2配體的活化。在之前的隨機(jī)、對照Ⅲ期REACH臨床研究中，雷莫蘆單抗作為二線治療索拉非尼進(jìn)展晚期肝癌患者未能顯著改善患者總生存期，但在基線AFP≥400ng/ml的亞組中，總生存期獲得了延長?；赗EACH研究亞組分析的結(jié)果，REACH-2臨床研究進(jìn)一步評估了雷莫蘆單抗用于AFP≥400ng/ml的晚期肝癌患者的療效和安全性。研究結(jié)果表明，雷莫蘆單抗治療組患者中位生存期長于安慰劑組(8.5個月vs7.3個月，HR=0.710，P=0.0199)。無進(jìn)展生存結(jié)果提示雷莫蘆單抗治療組亦優(yōu)于安慰劑組(2.8個月vs1.6個月；HR=0.452，P<0.001)。REACH-2臨床研究是第一個基于腫瘤標(biāo)志物篩選的肝癌患者人群中獲得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究，為基線AFP升高的患者的二線治療帶來了新選擇。
晚期肝癌患者如何選擇適合的分子靶向藥物？
肝癌靶向藥物的選擇，需要根據(jù)患者的腫瘤情況，肝功能，體力狀態(tài)，副作用發(fā)生的風(fēng)險以及經(jīng)濟(jì)因素進(jìn)行綜合判斷。索拉非尼作為肝癌第一個進(jìn)入醫(yī)保的分子靶向藥物，其療效及安全性經(jīng)歷了十余年臨床實(shí)踐證實(shí)，已成為中國晚期肝癌患者最為普遍使用的一線靶向藥物。侖伐替尼是2018年新獲批的分子靶向藥物，其治療療效不劣于索拉非尼，在具有乙肝感染背景的肝癌患者人群中療效更佳，但目前尚未進(jìn)入醫(yī)保，屬于自費(fèi)使用的靶向藥物。瑞格非尼是索拉非尼治療失敗后的首選二線靶向治療藥物。瑞格非尼治療靶點(diǎn)較索拉非尼更加廣泛，其手足綜合征，腹瀉，高血壓等副作用較索拉非尼更為明顯。因此，對于無法耐受索拉非尼副作用的肝癌患者，亦不推薦使用瑞格非尼治療。對于這部分患者，如果甲胎蛋白>400ng/mL，可以考慮應(yīng)用雷莫蘆單抗進(jìn)行治療。而對于甲胎蛋白陰性的患者，卡博替尼是目前可以選擇的二線靶向治療藥物。然而，這兩種靶向藥物目前僅在美國及歐盟地區(qū)獲批上市，國內(nèi)患者需要等待CFDA批準(zhǔn)后才能通過正規(guī)處方購藥。
一線二線靶向治療都失敗了，后續(xù)治療如何進(jìn)行？
目前晚期肝癌尚無標(biāo)準(zhǔn)的三線靶向治療藥物，因此二線靶向治療失敗的患者治療成為晚期肝癌治療的難題。解決的方案目前主要分為兩個方面，一是參加新藥臨床研究，例如參加免疫治療聯(lián)合分子靶向治療的臨床研究，免疫治療聯(lián)合化療的臨床研究，免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的聯(lián)合治療臨床研究；二是采用靶向治療和局部治療之間的聯(lián)合模式。在靶向治療過程中根據(jù)腫瘤的進(jìn)展情況給予相應(yīng)的局部治療，例如靶向治療聯(lián)合介入或肝動脈灌注化療，支氣管動脈灌注化療，免疫治療聯(lián)合射頻、局部放療等治療策略。晚期肝癌與其他瘤種的治療模式不同，已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者，在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上可以針對其肝臟局部病灶進(jìn)行治療；如果肝外病灶沒有進(jìn)展，僅僅是肝內(nèi)病灶進(jìn)展時，可以先進(jìn)行肝內(nèi)局部治療；當(dāng)肝內(nèi)廣泛進(jìn)展不能實(shí)施局部治療時，再調(diào)整系統(tǒng)治療措施。
結(jié)語
隨著肝癌靶向治療及新興的免疫治療的出現(xiàn)，中晚期肝癌的治療進(jìn)入了多元化、多模式時代，多種新型的分子靶向藥物的出現(xiàn)使晚期肝癌患者的生存得到了大大的延長。今后晚期肝癌的治療模式將向慢性病管理模式轉(zhuǎn)變。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科以中晚期肝癌的綜合治療為特色，秉承肝癌治療全程管理的理念，將肝癌的局部治療及系統(tǒng)治療相結(jié)合，充分評估患者的一般情況，基礎(chǔ)肝病及腫瘤生物學(xué)特征，在此基礎(chǔ)上制定合理、完整的計劃方案，并動態(tài)觀察患者的治療反應(yīng)，適時修訂和不斷完善治療方案，開展多學(xué)科聯(lián)合的個體化治療，為廣大肝癌患者帶來更好的生存獲益。
