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　　神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類少見(jiàn)而又容易誤診的腫瘤類型，可以發(fā)生于全身多個(gè)器官，最常見(jiàn)的發(fā)生部位在胃腸道及胰腺，奪去大名鼎鼎的蘋(píng)果公司的創(chuàng)始人喬布斯生命的腫瘤就是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤與其他腫瘤的不同之處在于，它能夠分泌不同的內(nèi)分泌激素或肽類釋放入血，如胰島素、胃泌素、胰高血糖素等，產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn)。患者可以出現(xiàn)面色潮紅，不明原因腹痛，頑固性腹瀉，低鉀血癥及反復(fù)發(fā)作的消化道潰瘍，低血糖等。當(dāng)腫瘤體積增大到一定程度后，也會(huì)出現(xiàn)腫瘤壓迫等相關(guān)癥狀。
　　長(zhǎng)期以來(lái)，由于臨床醫(yī)師對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤缺乏相關(guān)的診療經(jīng)驗(yàn)，檢查手段不夠，導(dǎo)致該疾病常常成為“疑難雜癥”。很多患者輾轉(zhuǎn)5-7年、多個(gè)臨床科室才能最終確診，極易延誤診治。因此，多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者確診時(shí)分期較晚，已出現(xiàn)局部擴(kuò)散甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位就是肝臟。
　　神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移應(yīng)該如何治療？
　　首先，在任何抗腫瘤治療前，我們都需要確定患者的病理診斷及腫瘤分期。
　　神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的病理診斷十分重要，病理根據(jù)患者的腫瘤細(xì)胞Ki67指數(shù)和核分裂像，將腫瘤分為G1,G2,G3期，惡性程度依次增高。G1-G2期患者我們通常稱為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，而G3期則稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。三種病理分期的臨床治療也不盡相同。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1/G2期的患者，即使發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，仍然屬于低度惡性腫瘤，這類患者的預(yù)后也較好。而G3期神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移預(yù)后較差。
　　對(duì)于G1或G2期的患者，即使出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，也可以考慮手術(shù)切除或局部治療，療效較為理想。對(duì)于單個(gè)肝轉(zhuǎn)移瘤，可行手術(shù)切除，而小于3cm病灶可行消融治療。對(duì)于年輕患者（年齡<45歲）、腫瘤原發(fā)灶已切除、同時(shí)無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，肝移植可以作為一種治療選擇，5年生存率為48%-60%。由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是富血供的實(shí)體腫瘤，對(duì)于多發(fā)或者腫瘤負(fù)荷較高的肝轉(zhuǎn)移灶，肝動(dòng)脈化療栓塞（介入治療）能夠取得較好的療效，對(duì)于癥狀緩解、腫瘤標(biāo)志物下降以及影像學(xué)縮小的有效率分別為73%-100%、57%-91%及33%-50%，癥狀控制時(shí)間可達(dá)14-22個(gè)月。
　　對(duì)于G3期的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移患者或者有肝臟以外其他部分轉(zhuǎn)移灶的患者，除了肝臟局部治療外，還需要接受全身系統(tǒng)治療。在發(fā)病部位上，由于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相對(duì)非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤惡性程度更高，因而治療方法也有所區(qū)別。
　　神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的系統(tǒng)治療包括生物治療，全身化療及靶向治療。
　　生物治療：
　　生長(zhǎng)抑素類似物（SomatostatinAnalogs，SSA），包括奧曲肽、奧曲肽微球及蘭瑞肽等。SSA一般用于G1/G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，對(duì)于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的G3患者也可以考慮，但不作為首選。
　　全身化療：
　　鏈脲霉素聯(lián)合5-FU和/或表阿霉素用于治療G1/G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，腫瘤緩解率為35%-40%。替莫唑胺單藥、聯(lián)合化療或者靶向藥物（替莫唑胺±卡培他濱±貝伐珠單抗）對(duì)G1/G2神經(jīng)內(nèi)分泌瘤均適用。但鉑類聯(lián)合依托泊苷（EP/EC）是G3神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的首選方案，特別對(duì)于病理Ki-67＞55%的患者尤其適用。而Ki-67＜55%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線可以考慮替莫唑胺為主的方案，目前尚無(wú)公認(rèn)的二線化療方案。
　　靶向治療：
　　舒尼替尼是第一個(gè)研發(fā)成功獲批應(yīng)用于分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的抗血管生成靶向藥物，主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了舒尼替尼和安慰劑用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的療效，舒尼替尼組與安慰劑組的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間分別為11.4個(gè)月、5.5個(gè)月（P<0.001）。遺憾的是，舒尼替尼沒(méi)有在胰腺以外的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)一步進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，因此目前僅適用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的患者。
　　依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑。2011年依維莫司完成了用于分化良好（G1/G2）的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，和舒尼替尼同期發(fā)表于頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。2015年伊維莫司在分化好的非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的III期臨床試驗(yàn)也獲得成功。2016年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)依維莫司治療無(wú)法切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性、分化良好、非功能性的胃腸道或肺源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此，對(duì)于分化好（G1/G2）的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，舒尼替尼和依維莫司無(wú)論使用順序先后，目前都是指南一線推薦的靶向藥物。
　　索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥自主開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥物，是一種新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重活性。2019年6月，索凡替尼以非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為適應(yīng)證的III期臨床試驗(yàn)SANET-ep在中期分析中達(dá)到主要研究終點(diǎn)，研究提前獲得成功，填補(bǔ)中國(guó)非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤靶向治療空白。針對(duì)胰腺NETs的III期SANET-p研究同樣獲得了理想的結(jié)果，預(yù)計(jì)在2020年9月歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)期間將正式公布試驗(yàn)數(shù)據(jù)。和黃醫(yī)藥已于2019年11月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交了索凡替尼用于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥申請(qǐng)（NDA），并于12月獲得優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)今年下半年會(huì)獲批適應(yīng)癥。免疫治療：
　　神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的免疫治療目前仍然處于臨床試驗(yàn)階段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，已有數(shù)據(jù)提示免疫單藥治療療效相對(duì)有限。KEYNOTE-028研究使用帕母單抗治療PD-L1陽(yáng)性的類癌或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，6個(gè)月PFS為40%左右，12個(gè)月PFS為27%。對(duì)于進(jìn)展緩慢的腫瘤而言，免疫治療單藥療效并不理想。雙免疫聯(lián)合治療提高藥物療效，免疫聯(lián)合治療（與化療、靶向、PRRT聯(lián)合）是未來(lái)研究的方向。
　　放射性同位素治療：
　　肽受體放射性核素治療（PRRT）是一種放射性同位素治療，被用來(lái)治療胃，腸和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和對(duì)于放射性碘治療無(wú)應(yīng)答的罕見(jiàn)的甲狀腺癌，但目前國(guó)內(nèi)很少有開(kāi)展。今年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS）年會(huì)上公布的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，PRRT可有效治療生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）公布的另一項(xiàng)CONTROLNET研究則提示，PRRT聯(lián)合化療在胰腺/中腸NET人群中獲得更高的腫瘤緩解率，但在中腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤嚴(yán)重不良反應(yīng)（血液學(xué)毒性）毒性發(fā)生率更高。
　　結(jié)語(yǔ)：
　　隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷手段越來(lái)越多，針對(duì)不同分級(jí)分期或部位的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤所能選擇的治療方案也越來(lái)越多，推動(dòng)了神經(jīng)內(nèi)分泌瘤個(gè)體化治療的發(fā)展。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后，結(jié)合多學(xué)科的系統(tǒng)治療和局部綜合治療，可以使患者總體生存期明顯提升，生存質(zhì)量必將得到進(jìn)一步改善。