最近鄰居何老伯胃口不好，肝區(qū)隱隱地不舒服，去醫(yī)院做了個(gè)CT，報(bào)告拿回來(lái)一看，考慮肝癌，讓進(jìn)一步復(fù)診檢查。他的兒女們一下都炸了鍋，趕緊上網(wǎng)去查怎么治。大兒子說(shuō)，看外科，手術(shù)切除最靠譜；二兒子說(shuō)，現(xiàn)在有最新的微創(chuàng)消融和介入治療，不開(kāi)刀就能治好；小女兒說(shuō)，爸爸年紀(jì)大了折騰不起，吃靶向藥打免疫針也能治肝癌，看內(nèi)科。大家商量來(lái)商量去，沒(méi)了方向。
肝癌治療有這么多選擇，那么肝癌患者怎么選擇最佳的治療方案呢？
肝癌的手術(shù)治療其實(shí)包括2個(gè)方面，那就是手術(shù)切除腫瘤或者肝移植。而無(wú)論是手術(shù)切除或者肝移植，都得有個(gè)前提條件，就是發(fā)現(xiàn)的腫瘤屬于早期，沒(méi)有轉(zhuǎn)移，這樣的患者外科手術(shù)效果才比較好。那么什么樣的肝癌屬于早期肝癌呢？
我國(guó)2019年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》指出，肝功能良好，不伴有血管，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的單個(gè)的腫瘤，或3枚以內(nèi)的多發(fā)腫瘤，屬于早期肝癌，適合外科手術(shù)切除。在術(shù)前應(yīng)對(duì)病人的全身情況及肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，肝功能良好且切除后余肝體積足夠是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。
而對(duì)于術(shù)前評(píng)估肝功能不佳，無(wú)法耐受手術(shù)切除的早期肝癌患者，肝移植是最好的選擇。關(guān)于肝癌肝移植適應(yīng)證，國(guó)際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等。國(guó)內(nèi)有杭州標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識(shí)等，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都是一致的，但對(duì)于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。現(xiàn)階段我國(guó)衛(wèi)健委規(guī)范推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑≤6.5cm；腫瘤≤3個(gè)，其中最大腫瘤直徑≤4.5cm，且腫瘤直徑總和≤8cm；無(wú)大血管侵犯。符合移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，移植后五年生存率可達(dá)到70%。
說(shuō)完了肝癌的外科治療，那么腫瘤消融又是怎么回事呢？
肝移植對(duì)于肝功能不佳，無(wú)法耐受手術(shù)切除的早期肝癌患者來(lái)說(shuō)，可以達(dá)到根治的效果。但肝移植手術(shù)復(fù)雜，技術(shù)要求高，且肝源緊缺，移植費(fèi)用高昂，術(shù)后需要長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物，對(duì)患者及家庭都是不小的挑戰(zhàn)。對(duì)于無(wú)條件進(jìn)行肝移植，或者高齡，合并心肺慢性疾病的早期肝癌患者，經(jīng)皮微創(chuàng)消融治療是最佳選擇。
經(jīng)皮腫瘤消融術(shù)是在超聲或CT、核磁共振等醫(yī)學(xué)影像設(shè)備引導(dǎo)下，通過(guò)經(jīng)皮穿刺等方式，對(duì)腫瘤組織運(yùn)用化學(xué)消融、熱消融或者冷凍消融技術(shù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死及腫瘤組織的局部滅活。滅活的腫瘤組織無(wú)需切除，會(huì)逐漸縮小并成為疤痕，療效等同于手術(shù)切除。臨床上最常應(yīng)用的肝癌消融治療主要為熱消融，包括射頻消融，微波消融、激光消融、高能聚焦超聲和不可逆電穿孔（納米刀）等。治療過(guò)程中，醫(yī)學(xué)影像設(shè)備為手術(shù)“導(dǎo)航”，精準(zhǔn)定位腫瘤，在最大限度保護(hù)器官及組織功能的情況下消滅腫瘤，因此具有創(chuàng)傷小、療效好、恢復(fù)期短，并發(fā)癥輕微的特點(diǎn)。
和手術(shù)切除相比，經(jīng)皮消融治療小肝癌有哪些優(yōu)勢(shì)？
1、對(duì)于腫瘤直徑小于3厘米的肝癌，消融療效確切、創(chuàng)傷小，不用開(kāi)腹，避免了大手術(shù)的創(chuàng)傷；
2、術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后1-2天即可出院，對(duì)生活質(zhì)量影響小；
3、安全性高，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于開(kāi)腹手術(shù)；
4、適應(yīng)癥較手術(shù)切除廣，不僅適合原發(fā)性肝癌，對(duì)于手術(shù)無(wú)法切除的多發(fā)的轉(zhuǎn)移性肝癌也適用；
5、消融治療可以重復(fù)進(jìn)行，特別適合多次復(fù)發(fā)的腫瘤病灶；
6、對(duì)患者肝功能、心肺功能要求較低，適合肝功能欠佳或其他器官功能不全而不能進(jìn)行手術(shù)切除的患者；
肝癌的介入治療又是怎么回事呢？
我們常說(shuō)的肝癌介入治療，也叫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE術(shù)），是在不開(kāi)刀的情況下，在皮膚上做3-5毫米的切口，經(jīng)大腿的股動(dòng)脈或者手腕處的橈動(dòng)脈插管至肝動(dòng)脈，將化療藥物、血管栓塞劑注射入腫瘤血管的一種微創(chuàng)治療方法。
我國(guó)是乙肝大國(guó)，大部分肝癌患者都是由于感染乙肝而起病。由于肝癌起病隱匿，早期通常沒(méi)有任何癥狀，大部分患者確診時(shí)就是中晚期肝癌，腫瘤直徑較大，或多伴有肝內(nèi)血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，沒(méi)有手術(shù)切除或者消融治療機(jī)會(huì)。這部分患者是接受介入治療的主要人群。
介入治療肝癌的優(yōu)點(diǎn)在于：
1、通過(guò)肝動(dòng)脈選擇性灌注化療藥物，化療藥物濃度較靜脈化療高數(shù)十倍，毒性卻比全身化療小，通過(guò)碘油，明膠海綿等栓塞劑阻斷腫瘤血供，雙管齊下療效好。介入術(shù)后療效好的患者甲胎蛋白迅速下降，腫塊縮小，疼痛減輕；
2、介入手術(shù)屬于微創(chuàng)治療，局部麻醉即可，手術(shù)切口只有幾毫米，高齡及體弱的患者也能進(jìn)行；
3、大部分患者介入術(shù)后恢復(fù)較快，治療耐受性較好，4-6周左右即可重復(fù)治療；
4、介入治療費(fèi)用較低，部分不能手術(shù)切除的大肝癌，經(jīng)過(guò)介入治療腫瘤縮小后，可以進(jìn)行手術(shù)切除；
TACE治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過(guò)性肝功能異常、腎功能損害等不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)持續(xù)5~7d，對(duì)癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復(fù)。
最后，我們來(lái)談一談肝癌的靶向治療。
肝癌作為一種全身性的疾病，早期或者中期可以通過(guò)多種局部治療手段，包括手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，介入等方法進(jìn)行治療。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生血管，淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者，靶向治療是標(biāo)準(zhǔn)治療策略。
根據(jù)國(guó)際權(quán)威指南及衛(wèi)生部診療規(guī)范，以下幾類肝癌患者推薦進(jìn)行分子靶向治療：
1、診斷肝癌時(shí)合并肝內(nèi)大血管侵犯（如門靜脈，肝靜脈，下腔靜脈）的患者；
2、肝癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的患者；
3、雖然沒(méi)有出現(xiàn)血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但肝內(nèi)多發(fā)性腫瘤，進(jìn)行介入治療效果不佳的患者；
目前肝癌分子靶向治療藥物有哪些？
一線分子靶向藥物：
1、索拉非尼
索拉非尼是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線靶向治療藥物。在歐美地區(qū)開(kāi)展的SHARP臨床研究和在亞太地區(qū)開(kāi)展的ORIENTAL國(guó)際多中心臨床研究證實(shí)了索拉非尼在晚期肝癌中的治療療效和安全性。作為口服的酪氨酸激酶抑制劑，索拉非尼的作用主要是通過(guò)抑制腫瘤增殖及腫瘤血管生成，能夠有效地延長(zhǎng)晚期肝癌患者生存時(shí)間。
2、侖伐替尼
繼2007年索拉非尼被批準(zhǔn)為晚期肝癌一線用藥后，多種抗血管分子靶向藥物陸續(xù)展開(kāi)國(guó)際大型III期臨床試驗(yàn)，如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)等，然而這些藥物在控制肝癌的療效方面均未能超過(guò)索拉非尼，試驗(yàn)都以失敗告終。侖伐替尼(Lenvatinib，E7080)是新型酪氨酸激酶抑制劑。2018年，一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)證明侖伐替尼在總體生存期OS方面不劣于索拉非尼。尤其值得一提的是，REFLECT研究亞組分析發(fā)現(xiàn)侖伐替尼對(duì)于亞洲肝癌患者，尤其是乙肝相關(guān)的肝癌患者生存獲益顯著。基于REFLCET研究，侖伐替尼先后獲得日本，歐美，中國(guó)FDA上市批準(zhǔn)，并與索拉非尼共同作為一線推薦的靶向藥物寫(xiě)入了2019版衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》及《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》。
二線分子靶向藥物：
很多肝癌患者在運(yùn)用索拉非尼初始有效，后期出現(xiàn)耐藥的情況，這時(shí)就需要使用二線靶向藥物進(jìn)行治療。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代藥物，其分子結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似，可抑制腫瘤微環(huán)境中的多種激酶，具有抗血管生成、抗腫瘤細(xì)胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二線治療晚期肝癌RESORCE臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼較安慰劑可延長(zhǎng)患者中位生存期和中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期。基于RESORCE研究，2017年，美國(guó)FDA和中國(guó)FDA相繼批準(zhǔn)瑞戈非尼用于索拉非尼治療進(jìn)展或耐藥的晚期肝癌患者。
對(duì)于其他晚期肝癌的二線治療，美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無(wú)法耐受索拉非尼的肝癌病人。目前，中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等正在開(kāi)展臨床研究。免疫治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯(lián)合方案也在不斷地探索中。國(guó)產(chǎn)小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼用于肝癌病人二線治療的臨床研究近期也獲得了成功，預(yù)計(jì)年底會(huì)獲批肝癌二線靶向治療適應(yīng)證。
此外，美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于一線靶向治療進(jìn)展的肝癌病人，批準(zhǔn)雷莫蘆單抗用于血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二線治療。但是，這兩種藥物均未在國(guó)內(nèi)上市。
肝癌的治療選擇眾多，看完了本文，希望能大家明確這樣一個(gè)理念——患者的肝功能基礎(chǔ)，年齡，體能狀況，腫瘤的大小和數(shù)目，是否存在轉(zhuǎn)移及其他慢性基礎(chǔ)疾病，決定了肝癌的治療策略。在腫瘤治療前，建議在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行全面、個(gè)體化的評(píng)估，選擇最適合患者的治療策略，才能使患者獲得最佳的生存獲益。
