免疫系統(tǒng)的作用是保護(hù)機(jī)體免受外來入侵者的傷害。正常情況下,免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)就像它對任何外來入侵者一樣,都是摧毀它們。而腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)和生存,往往能夠采用不同策略,使人體的免疫系統(tǒng)受到抑制,不能被正常的T細(xì)胞所殺傷,從而在腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以存活。腫瘤細(xì)胞的上述特征被稱之為免疫逃逸。
什么是PD-1抑制劑?什么是PD-L1抑制劑?
腫瘤免疫環(huán)節(jié)多、步驟復(fù)雜,腫瘤-免疫循環(huán)主要分為以下七個環(huán)節(jié):①腫瘤抗原釋放,②腫瘤抗原呈遞,③啟動和激活效應(yīng)性T細(xì)胞,④T細(xì)胞向腫瘤組織遷移,⑤腫瘤組織T細(xì)胞浸潤,⑥T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞,⑦清除腫瘤細(xì)胞。這些環(huán)節(jié)任何地方出現(xiàn)異常均可以導(dǎo)致抗腫瘤-免疫循環(huán)失效,而出現(xiàn)免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環(huán)節(jié)的異常來抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的有效識別和殺傷,從而產(chǎn)生免疫耐受,甚至促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。
什么是PD-1抑制劑?什么是PD-L1抑制劑?
在腫瘤免疫過程中,T細(xì)胞在對腫瘤的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用,T細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)被樹突狀細(xì)胞致敏和激活后,滲入由腫瘤細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞等構(gòu)組成的腫瘤微環(huán)境中。激活的T細(xì)胞能發(fā)現(xiàn)、結(jié)合和殺死腫瘤細(xì)胞。
程序性死亡受體-1(PD-1):CD28超家族成員的免疫抑制分子,PD-1有PD-L1和PD-L2兩個配體,PD-1主要表達(dá)于激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞,抑制細(xì)胞的激活,這是免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)機(jī)制,因?yàn)檫^度的T細(xì)胞/B細(xì)胞激活會引起自身免疫性疾病。程序性死亡配體-1(PD-L1)它是一種抑制性配體,正常情況下在維持免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著作用。
在腫瘤的發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的PD-L1分子,PD-L1通過與活化T細(xì)胞表面的受體B7.1和PD-1結(jié)合,通過改變T細(xì)胞的分化,導(dǎo)致T效應(yīng)細(xì)胞及T記憶細(xì)胞分化受損,并分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和耗竭型T細(xì)胞(Tex),導(dǎo)致T細(xì)胞失去細(xì)胞毒活性,干擾機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng),使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫的免疫監(jiān)控和殺傷。
什么是PD-1抑制劑?什么是PD-L1抑制劑?
腫瘤免疫治療就是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán),恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng),從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。
PD-1表達(dá)于T細(xì)胞表面,PD-1抑制劑通過與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合,來阻斷腫瘤免疫逃逸通路(PD1/PD-L1通路),維持T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。也就是說,PD-1抑制劑影響的是免疫T細(xì)胞的功能。PD-1抑制劑多為IgG4抗體,IgG4具有抗炎的生物學(xué)功能,能夠針對T細(xì)胞發(fā)揮作用。
PD-L1抑制劑是通過識別腫瘤細(xì)胞表?的PD-L1,并與其結(jié)合,阻斷腫瘤免疫逃逸通路(PD1/PD-L1通路),維持T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。整體而言,PD-L1抑制劑影響的是腫瘤細(xì)胞,使其褪去偽裝成正常細(xì)胞的面紗。PD-L1抑制劑多為IgG1抗體,IgG1具有識別致病抗原的?物學(xué)作?,能夠識別腫瘤細(xì)胞表?表達(dá)的PD-L1。
什么是PD-1抑制劑?什么是PD-L1抑制劑?
PD-L1抑制劑具有阻斷腫瘤細(xì)胞表面PD-L1與T細(xì)胞表面B7.1的結(jié)合能力,有助于長久維持T細(xì)胞的抗腫瘤活性。PD1抑制劑阻斷PD-1與PD-L2結(jié)合后,導(dǎo)致PD-L2與巨噬細(xì)胞受體RGMb結(jié)合增加,導(dǎo)致肺駐留T細(xì)胞擴(kuò)增,打破呼吸耐受平衡,從而增加間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。
PD-L1抑制劑不阻斷PD-L2通路,保留巨噬細(xì)胞PD-L2的功能,避免ILD等副作用的發(fā)生。有研究表明,非小細(xì)胞肺癌患者接受PD-1抑制劑治療,免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率是接受PD-L1抑制劑的兩倍。
肺癌領(lǐng)域
PD-1抑制劑主要有:帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗,卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗、斯魯利單抗
PD-L1抑制劑主要有:度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、舒格利單抗、阿得貝利單抗。
PD-1/PD-L1抑制劑盡管主要作用于PD-1/PD-L1通路,但是,由于PD-1/PD-L1抑制劑本身抗體結(jié)構(gòu)不同、結(jié)合位點(diǎn)不同、作用機(jī)制也不盡相同,抗體改型也不一樣,故在臨床臨床研究的設(shè)計(jì)、治療瘤種也均不相同,因此每個PD-1/PD-L1抑制劑的治療適應(yīng)癥也均不相同。
在腫瘤免疫過程中,免疫治療是通過激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的,T細(xì)胞在對抗腫瘤的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時候用,因?yàn)檫@時患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期,患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷,本身的免疫功能已經(jīng)很弱了,重啟免疫系統(tǒng)功能的機(jī)會也就比較小了。所以免疫治療越早用越好,絕不是沒藥可以治療時候的備用藥。