消化道是盆腹腔放射最易損傷的部位,有約50%的盆腔放療病人存在明顯的影響生活質量的消化道癥狀,即放射性腸炎。放射性腸炎是由于盆腹腔惡性腫瘤接受放療而引起的腸道損傷,以厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、粘液便、糞便持續(xù)性帶血、里急后重、肛周疼痛、嚴重可伴有腸穿孔為主要癥狀。放射性腸炎可累及小腸、結腸和直腸,依據(jù)病理學分期、特征和臨床表現(xiàn)分為急性放射性腸炎和慢性放射性腸炎,一般以3~6個月為界,急性放射性腸炎更多表現(xiàn)為腸黏膜炎性反應,而慢性放射性腸炎的病理學表現(xiàn)是進行性腸壁缺血和纖維化。急性放射性腸炎的臨床表現(xiàn)幾乎涵蓋所有可能出現(xiàn)的消化道癥狀和體征,慢性放射性腸損傷的主要臨床表現(xiàn)為腸梗阻、腸瘺、腹瀉、消化道出血、貧血和營養(yǎng)不良。
腸梗阻是慢性放射性腸炎最常見的臨床表現(xiàn),約占74.26%。在所有需要手術的放射性腸炎病人中,70%的手術指征為小腸梗阻。
不同部位的腸管出現(xiàn)放射性腸損傷發(fā)生幾率不同:直腸>乙狀結腸>橫結腸>回腸>空腸>十二指腸。因婦科及膀胱腫瘤常需要放射治療,且直腸緊貼宮頸和膀胱,故放射性直腸炎的發(fā)生率較高。此外,末端回腸及遠端結腸離盆底較近,故放療損傷發(fā)生率也較高。當腹腔內有炎癥或者有腹腔手術史時,部分小腸常粘連于盆底,故這部分腸管發(fā)生放射性損傷的概率也較大。
放射性腸炎主要是由電離產生的自由基對腸黏膜上皮細胞的損傷所致,典型的病理學改變可分為3個階段:
?。?)急性期:主要影響?zhàn)つ?,多表現(xiàn)為上皮細胞變性脫落,腸黏膜變薄、絨毛縮短,毛細血管擴張,腸壁黏膜充血水腫、局部或彌漫性潰瘍。
(2)亞急性期:主要表現(xiàn)在黏膜下層。黏膜有不同程度的再生和愈合,但黏膜下小動脈內皮細胞腫脹形成閉塞性脈管炎,血管的閉塞導致腸壁進行性缺血,黏膜下層纖維增生伴有大量纖維母細胞,并可見平滑肌的透明變性,膠原含量減少。
?。?)慢性期:可影響腸壁全層,進行性閉塞性動脈內膜炎和間質纖維化是其主要病理學特征。這些病理學變化最終導致腸管缺血,使小腸黏膜萎縮變薄,黏膜下層致密纖維化,漿膜纖維化增厚,小腸無規(guī)則粘連和萎縮狹窄,以至于出現(xiàn)腸道梗阻,這顯著增加了放射性腸炎的手術難度。
放射性腸損傷重在預防。精確放療對正常組織的保護比常規(guī)放療具有較大的優(yōu)勢,可以相對減少腸道所接受的放射劑量。但即使在精確放療時代,臨床上仍需要面對療效和損傷取舍平衡點的問題,尤其是對于復雜、復發(fā)或晚期的腫瘤而言。總體而言,治療決策時應以放療效果和延長患者生存為重,在此基礎上考慮如何減少放療損傷,需要多學科會診,并與患者及其家屬共同商定。由于放射性腸損傷治療的困難性和復雜性,放射性腸損傷的預防就顯得非常重要,包括采用精確放療,避免給予腸道過多的劑量、避免照射全周的黏膜;在放療期間和放療后還需要注意預防便秘,避免腸道被干硬糞便損傷;并教育患者注意飲食,不要吃剩菜、涼菜、咸菜等容易造成腸道感染的食物。
約1/3的慢性放射性腸炎病人需要手術治療,放射性腸炎繼發(fā)腸梗阻的手術目的是解除梗阻、恢復腸道功能、防止復發(fā)。由于腸管慢性缺血和纖維化具有不可逆性,所以外科手術切除病變腸管是治療慢性放射性腸炎最理想的措施,但由于考慮到術后吻合口漏等高并發(fā)癥發(fā)生率和病死率,早期曾提出了各種短路和姑息手術。短路吻合術的優(yōu)點在于其操作簡單,術中發(fā)生意外損傷及術后發(fā)生吻合口漏的風險較小。但由于短路手術沒有切除病變腸管,因此,存在病變腸管出血、瘺、梗阻、感染及盲袢綜合征的危險,往往需要再次手術治療,而再次手術的風險將明顯增高。腸切除病人的術后生存期長于短路手術病人,且術后腸道出血的并發(fā)癥發(fā)生率較低。因此,放射性腸炎合并腸梗阻治療的總體原則已經過渡至確定性的病變腸管切除和消化道重建手術,姑息性手術僅適用于部分特殊病人,如急診手術、急性放射性腸損傷手術,或重度營養(yǎng)不良、腹腔感染、腸管廣泛放射損傷、腹腔粘連無法分離的病人。這部分病人或腹腔條件復雜導致手術困難、或面臨嚴重術后并發(fā)癥的風險、或處于嚴重應激及休克狀態(tài),不適合完成確定性切除手術,應按照損傷控制原則,先行造口或短路手術而不進行廣泛腸切除,使病人能夠恢復腸內營養(yǎng),待感染和炎癥消退后再考慮確定性手術。
在內科治療中,放射性腸炎的基礎治療主要有以下幾個方面:
(1)營養(yǎng)治療:大部分放射性腸炎患者機體處于高消耗狀態(tài),腸道消化吸收功能較差,大量營養(yǎng)物質經腸道流失,營養(yǎng)治療是一種不可或缺的治療措施。過耗納較差便血等多項臨床研究證明適當營養(yǎng)支持可使放射性腸炎患者獲益。近期有學者提出早期開始腸內營養(yǎng)有利于輻射后腸粘膜絨毛生長、腸道屏障功能的恢復和提高機體免疫反應。
(2)益生菌:放射性腸炎的患者腸道粘膜屏障被破壞以及不恰當?shù)哪c外營養(yǎng),可導致腸道微生態(tài)紊亂及細菌感染,并可促進細胞因子(如AIM2、ASC、Caspse-1)的表達,促進放射性腸炎的發(fā)展。有報道嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌對放射性腸炎患者腸道粘膜修復及緩解腹瀉等癥狀有積極作用。臨床上可單菌株或多菌株聯(lián)合使用,但還未證實多菌株聯(lián)合使用療效高于單菌株。
(3)抗氧化劑:放射性腸炎的發(fā)病機制中,輻射可直接損傷dsDNA,也可誘導細胞內氧自由基的生成而損傷dsDNA。目前臨床使用較多的抗氧化劑是還原型谷胱甘肽及維生素,臨床證實有效的維生素主要包括維生素C、維生素E及胡蘿卜素。實驗證實1,4-二氫吡啶(1,4-dihydropyridine,1,4-DHPs)是一種有效的抗氧化劑,可防止細胞受輻射損害,但是它在線粒體內難于達到有效的濃度。
?。?)粘膜保護劑:臨床上將粘膜保護劑用于放射性腸炎的治療已有很長的歷史,主要藥物有:蒙脫石散、硫糖鋁、鋁鎂加等,它們可通過口服或保留灌腸的方式使用,保留灌腸較口服療效更佳。
?。?)谷氨酰胺:谷氨酰胺(Glutamine,Glu)是快速分裂細胞(如腸道干細胞、血管內皮細胞等)的主要能源物質,過去有多項研究認為GLu有利于RE的腸道粘膜修復和(或)減輕腹瀉、腹痛等癥狀。但是近來有研究認為是否服用Glu并沒有明顯改善放射性腸炎患者腸道粘膜損傷和癥狀。
?。?)高壓氧受到輻射的腸管,粘膜及血管內皮損傷,血管內皮腫脹管腔變窄及血栓形成引起腸管缺血缺氧。近年來高壓氧被用于治療放射性相關疾病如:放射性膀胱炎、放射性腸炎等。
?。?)抗炎類藥物:水楊酸類藥物:如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪治療放射性腸炎在國內有十余年時間,相關報道多認為水楊酸類抗炎藥是有效的,但缺乏客觀系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)。糖皮質激素類藥物治療放射性腸炎主要有:如曲安奈德、布地奈德等,臨床試驗中都取得不錯的療效,但大多處于臨床探索階段。
?。玻埃保改辏绹Y直腸外科醫(yī)師學會發(fā)布了全球首部《放射性直腸炎診治指南》;隨后,我國也發(fā)布了《中國放射性直腸炎診治專家共識(2018版)》和《慢性放射性腸損傷外科治療專家共識(2019版)》。這些指南對規(guī)范臨床診治放射性腸炎起到了積極作用。在美國指南中,推薦用于放射性腸炎的治療措施主要包括福爾馬林局部治療、硫糖鋁保留灌腸、內鏡治療和高壓氧治療,不推薦短鏈脂肪酸灌腸劑、臭氧療法、甲硝唑治療;然而,這些推薦的證據(jù)質量一般。相比之下,在我國指南中,放射性腸炎的治療部分增加了心理治療和外科治療,藥物治療部分增加了NSAID、糖皮質激素、抗生素、益生菌、抗氧化劑、生長抑素等。其中,我國指南推薦類固醇激素灌腸治療出血性放射性直腸炎(推薦等級:1A),但美國指南并未作出相關推薦。國內外指南推薦意見不同,主要是因為糖皮質激素治療放射性腸炎的機制尚不明確,且缺乏高質量研究證據(jù)。
放射性腸炎在古代中醫(yī)文獻中并無明確記載,但其臨床癥狀與古代中醫(yī)的腸澼、泄瀉、痢疾十分相似?!端貑枴ぬ庩柮髡摗氛J為:“食飲不節(jié)起居不時者,陰受之……陰受之則入五臟……入五臟則滿閉塞,下為飱泄,久為腸澼?!薄蹲C治匯補·痢疾》曰:“滯下者,濕氣滯于下焦,腸澼者,謂濕熱積于腸中,即今之痢疾也。故曰無積不成痢,痢乃濕、熱、食積三者”。
近年來中醫(yī)治療放射性腸炎的臨床研究,雖然醫(yī)家們在治療放射性腸炎上所使用的方劑、用藥有所不同,但在病因病機、治療原則上還是不謀而合:即認為其病機本質為本虛標實、虛實夾雜;治療應當補瀉兼施、寒溫并用。目前對放射性腸炎的中醫(yī)外治法研究多集中于中藥保留灌腸,但中藥保留灌腸中具體操作的標準,如插管深度、速度以及藥劑溫度等仍無統(tǒng)一標準。放射性腸炎的中藥內治法研究相對較少,且多未進行證型辨證分析,僅為單純驗方或古方的臨床試驗,故今后研究中應加強對本病的證型研究,統(tǒng)計臨床證型分布,研究不同證型用藥的敏感性等。