近年來，隨著人們生活水平的不斷提高和膳食結(jié)構(gòu)的改變，患有肥胖和高脂血癥的人群數(shù)量越來越多，高脂血癥導(dǎo)致急性胰腺炎的病例也在逐漸增多。高脂血癥(hyperlipidemia，HL)是急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)的病因之一，由此引起的胰腺炎稱之為“高脂血癥性急性胰腺炎”(hyperlipidemicacutepancreatitis，HAP)。
HAP的發(fā)生與血清甘油三酯(TG)值密切相關(guān)，而與血清膽固醇值關(guān)系較小。AP病因中，高脂血癥占1.3％～3.8％，而12％～38％的AP患者伴有血TG值升高。所以，HL既是AP的病因，又是AP代謝紊亂的常見并發(fā)癥，二者常形成惡性循環(huán)。此類胰腺炎的臨床特點與最常見的膽源性胰腺炎和酒精性胰腺炎等有一些不同，有時極易造成誤診。筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗并參閱國內(nèi)外文獻就其病因與發(fā)病機制、臨床特征與診斷、治療方案和預(yù)防進行一些淺談，以饗讀者。
1、HAP的病因及發(fā)病機制
HL主要分為5種類型，HAP相關(guān)的為I，Ⅳ，V型。原發(fā)性HL常見于家族性脂蛋白酶(LPL)缺乏和家族性apo-cⅡ缺乏。繼發(fā)性HL的主要原因為酗酒、糖尿病、肥胖、血吞噬綜合征、高脂飲食、服用三苯氧胺、利尿劑等藥物及妊娠。HAP的發(fā)病機制復(fù)雜，HL主要通過影響胰液分泌、誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙和損傷胰腺腺泡細胞引發(fā)HAP：
(1)HL可使胰腺血液處于高凝狀態(tài)，利于血栓形成;加之血清脂質(zhì)顆粒聚集堵塞胰腺微血管，從而誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙。
(2)HL激活血小板，釋放大量具有強烈縮血管作用的血栓素A2(TXA2)，同時損傷胰腺血管內(nèi)皮細胞，使具有強烈擴血管作用的前列腺環(huán)素(PGI2)分泌減少，導(dǎo)致TXA2/PGI2失衡，加重胰腺微循環(huán)障礙。
(3)過高的乳糜微粒栓塞于胰腺微血管或胰腺實質(zhì)中形成黃色瘤，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙。
(4)HL時，胰腺及胰周高濃度的TG被胰脂肪酶水解，局部產(chǎn)生大量游離脂肪酸(FFA)，誘發(fā)酸中毒，激活胰蛋白酶原，加重胰腺自身消化。
(5)FFA時胰腺腺泡細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生直接的細胞毒性作用，并通過加強腫瘤壞死因子等細胞因子的毒性效應(yīng)引起生物膜損傷、通透性增加，導(dǎo)致線粒體腫脹、變形，加重胰腺持續(xù)缺血、壞死。
2、HAP的臨床特征與診斷
HAP與其他誘因引起的胰腺炎在臨床表現(xiàn)上相似，主要表現(xiàn)為持續(xù)性的上腹痛，可向腰背部呈帶狀放射，腹脹、惡心、嘔吐等。但仍有不同之處，從病史上講高脂血癥性胰腺炎患者可能有酗酒傾向、肥胖、妊娠期、糖尿病，一小部分患者還有家族或個人高三酰甘油血癥史。高脂血癥性胰腺炎起病急，HAP患者臨床癥狀較輕，表現(xiàn)為淀粉酶一過性升高，并發(fā)癥少，多數(shù)為輕型AP，但有反復(fù)發(fā)作的趨勢。
AP伴發(fā)HL患者的臨床癥狀較重，常伴有體內(nèi)嚴重代謝紊亂(如血糖急驟升高、多器官功能不全綜合征等)，并發(fā)癥多，預(yù)后差。當(dāng)血TG值極度升高時，HAP患者會出現(xiàn)劇烈腹痛，誘發(fā)暴發(fā)性AP甚至死亡;而HAP合并胰腺膿腫，脂肪肝及低密度脂蛋白血癥的發(fā)生率亦相應(yīng)增高。
HAP時血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的非脂類抑制因子，可通過腎臟進入尿液，抑制尿淀粉酶活性。所以，HAP患者血、尿淀粉酶活性常無明顯升高。對妊娠期出現(xiàn)劇烈腹痛，排除其他病因時，要高度懷疑本病。對于臨床懷疑HAP，但血尿淀粉酶無升高或升高不顯著者，可進一步借助B超，CT或MRI等檢查了解胰腺和胰周情況協(xié)助診斷，尤其是動態(tài)增強CT，對胰腺有無壞死，參考價值較大。
HAP的診斷主要依靠其典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合血TG值檢測進行診斷，胰腺炎一旦確立，TG>11.3mmol/L或TG5.65～11.3mmol/L且血清呈乳糜狀，排除其他病因所致胰腺炎者可診斷為高脂血癥性胰腺炎(HAP)，對于血脂高于參考值范圍，但血清又不呈乳糜狀者則只能稱作伴高脂血癥的胰腺炎或是胰腺炎的應(yīng)激導(dǎo)致血脂一過性升高。
3、HAP的治療和預(yù)防
HAP既表現(xiàn)出AP的一般特點，又存在其特殊性。雖然HAP尚無統(tǒng)一有效的治療方案，但在規(guī)范化治療AP的基礎(chǔ)上，HAP治療的關(guān)鍵是迅速去除引起HL的原發(fā)性和繼發(fā)性因素，降低血TG值。當(dāng)血TG值降至5.65mmol/L以下時，便可阻止HAP病情的進一步發(fā)展。
3.1針對胰腺炎的常規(guī)治療：常規(guī)治療包括禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、抑制胰腺外分泌、抑制胰酶活性、預(yù)防性使用抗生素，維持水電解質(zhì)酸堿平衡等。需要說明的是對這類患者的腸外營養(yǎng)支持，脂肪乳劑應(yīng)視為禁忌，特別是TG>4.5mmol/L時,會增加體內(nèi)血脂量，加重病情。
目前在脂肪乳劑的使用方面有一個標準，即：TG1.7～3.4mmol/L可用，3.5～4.5mmol/L慎用，在應(yīng)用的過程中還應(yīng)定時檢測體內(nèi)血脂水平。對于重癥HAP患者，禁食時間長，后期患者一般狀態(tài)差而無法實施腸內(nèi)營養(yǎng)時，若血TG值在1.7～3.4mmol/L，在嚴格監(jiān)測血脂條件下，可輸入短、中鏈脂肪乳劑24h量≤750mL，長鏈脂肪乳劑24h量≤250mL,脂肪乳劑輸入12h后，若血TG值>5.65mmol/L，應(yīng)立即停用。脂肪乳劑使用過程中，應(yīng)定期復(fù)查脂肪廓清試驗，實驗陽性者也應(yīng)及時停用。
3.2降脂藥物的應(yīng)用：可通過鼻飼管或腸內(nèi)營養(yǎng)管給予降脂藥。降血脂藥物能有效的降低20％～60％血TG水平，對原發(fā)性HAP首選貝特類降脂藥，如非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特等。其降脂機制為增強脂蛋白酶活性，促進TG水解，有數(shù)據(jù)稱貝特類降脂藥能降低50％TG水平并同時升高20％高密度脂蛋白膽固醇的水平。
Jain等研究表明，長期服用非諾貝特可以使血清TG水平維持正常，并能有效阻止胰腺炎的復(fù)發(fā)。煙酸類對升高高密度脂蛋白作用明顯，并能通過抑制極低密度脂蛋白的合成而降低30％-50％的血清TG水平，因此其降低TG的效率比貝特類低。他汀類藥物對以膽固醇升高為主的高脂血癥作用明顯，故不作為首選。因口服降脂藥起效較慢，患者發(fā)病期間常有腹脹，不宜進食，故多建議預(yù)防性使用。
3.3血液凈化：對重癥HAP患者可考慮血液凈化，包括血漿置換和血液濾過。血漿置換(PE)即分次抽出患者的血液，去除血漿以排除所含的TG及過多的炎癥細胞因子，血液的其他成分回輸給患者，并重新輸入新鮮冰凍血漿和白蛋白。國外少數(shù)病例報道，經(jīng)過PE治療的患者，近期病情改善效果顯著，復(fù)發(fā)率也明顯降低。
Kyriakidis等用血漿置換術(shù)治療5例HAP患者，發(fā)現(xiàn)能有效降低血脂水平，改善癥狀。除1例接受手術(shù)外，無1例病死，隨訪4―28個月均無復(fù)發(fā)。由于PE需要大量的血漿和特殊設(shè)備，價格昂貴，目前還難以廣泛開展。PE的時機是治療成功的關(guān)鍵，應(yīng)于發(fā)病后盡早施行，多主張在48-72h內(nèi)進行。
血液濾過(HF)是利用濾過膜的吸附作用去除血脂，每1-2d更換濾器，一般4～5次可將血TG降至2.3-6.8mmol/L，有效減輕腹痛癥狀。HF治療的最好時機是在發(fā)病后72h內(nèi)，越早效果越明顯。此期間絕對禁止輸入任何脂肪乳劑，以免TG進一步升高。
3.4肝素和胰島素的應(yīng)用：脂蛋白酶(LPL)是內(nèi)、外源性脂肪代謝的關(guān)鍵酶，對血脂的清除起重要作用。持續(xù)靜脈滴注肝素(或皮下注射低分子肝素)和胰島素(血糖控制在11.1mmol/L以下)能夠激活LPL，加速乳糜微粒降解，顯著降低血TG值，改善胰腺微循環(huán)，防止中性粒細胞激活，是治療HAP的有效手段。Berger等對5例重癥HAP患者持續(xù)靜脈推注低分子肝素和胰島素，全部患者血TG值降至2.8mmol/L以下，無1例發(fā)生并發(fā)癥和病死。
3.5中醫(yī)療法：中醫(yī)對HAP的認識為實熱或熱蘊結(jié)，腑氣不通，脾胃實熱癥。因此，通里攻下、清熱解毒、活血化瘀是治療本病的基本原則。為了維持有效血容量，防止休克，減輕炎癥反應(yīng)，常用益氣救陽的生脈注射液、黃芪注射液等，配合低分子右旋糖酐或皮質(zhì)激素類藥物。為了解除腸麻痹增強腸蠕動和控制腸道細菌的易位，常用通里攻下法，方劑為大承氣湯、黃連解毒湯加減、龍膽瀉肝湯加減，也可用皮硝全腹外敷或生大黃灌胃等方法，協(xié)助腹水的吸收，排氣排便，降低腹內(nèi)壓，改善癥狀。
3.6外科手術(shù)：外科手術(shù)干預(yù)應(yīng)避開急性反應(yīng)期，但如合并腹腔室隔綜合征，經(jīng)短期保守治療腹內(nèi)壓未見緩解，則應(yīng)實施開腹減壓引流術(shù)。至于外科手術(shù)干預(yù)治療的時機選擇，目前較一致的觀點為胰腺壞死伴發(fā)感染是手術(shù)的絕對適應(yīng)癥，手術(shù)的主要目的是清除壞死組織、腹腔灌洗引流等以阻止病情發(fā)展。
對于胰周無感染，但腹腔積液量較大的患者，可采用腹腔置管引流及灌洗，可將富含胰酶和多種有害物質(zhì)的腹腔滲出液轉(zhuǎn)移出體外，稀釋腹腔滲出液酶性毒物的濃度，減少其所造成的局部和全身損害。
4、HAP的預(yù)防
4.1一般性預(yù)防：控制飲食、服用降脂藥物來降低血脂水平，肥胖者應(yīng)適當(dāng)增加運動，減輕體重。肥胖是AP的獨立危險因素，也是判斷AP預(yù)后的重要指標，與HL有著較強的相關(guān)性。
4.2特定人群的預(yù)防：孕婦應(yīng)于整個妊娠期間監(jiān)測血脂和脂蛋白，一旦發(fā)現(xiàn)血脂升高，應(yīng)通過飲食控制血脂，不宜服用降脂藥。服用可引起血脂升高的藥物者，要監(jiān)測血TG水平。Glueck等認為，應(yīng)用雌激素或三苯氧胺者，當(dāng)血TG>7.90mmol/L時應(yīng)停藥，血TG>3.39mmol/L時為用藥相對禁忌。其他藥物如利尿劑、β受體阻滯劑等，應(yīng)用過程中若出現(xiàn)異常，可先行飲食調(diào)節(jié)，無效時應(yīng)停藥。
4.3基因療法：對于遺傳性LPL缺乏導(dǎo)致的高TG血癥，國外有學(xué)者提出應(yīng)用基因療法。此法尚處于研究階段。動物實驗表明，給LPL缺乏的貓科和鼠科動物注射一種叫AAV1-LPLS447X的藥物后，成肌細胞可以產(chǎn)生和分泌具有酶活性的LPL，從而使血TG水平下降97％，并維持1年以上。
5、展望
隨著生活條件的改善，HAP的發(fā)病率逐年上升。臨床醫(yī)師應(yīng)對此予以高度重視，血脂測定也應(yīng)列為AP的入院常規(guī)檢查之一，以便早期診斷、及時治療。有理由相信，隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者和科研人員對HAP重視程度的增加和HL與AP的相關(guān)性研究的深入，HAP患者的預(yù)后會進一步改善。
