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高脂血癥是實體器官移植術后的常見并發(fā)癥，也是誘發(fā)心血管疾病造成患者死亡的重要原因之一。心臟移植術后高脂血癥的發(fā)生率可高達93%，肝臟移植為66%，腎移植為60%，肺移植為52%。積極干預控制血脂異常，對于降低心血管事件發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量和生存時間具有重要意義。

1、病因

移植術后高脂血癥是多種因素共同作用的結(jié)果，其中免疫抑制藥物的應用是最重要的致病原因。環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素和西羅莫司都會增加膽固醇和甘油三酯水平。霉酚酸酯、硫唑嘌呤和他克莫司對于血脂的影響相對較小。

長期應用糖皮質(zhì)激素顯著增加膽固醇和甘油三酯水平。激素增強胰島素抵抗，增加肝臟分泌極低密度脂蛋白。環(huán)孢素通過干擾膽汁酸合成抑制膽固醇降解，通過下調(diào)肝細胞低密度脂蛋白受體抑制對低密度脂蛋白的攝取。環(huán)孢素還可以刺激膽固醇合成，降低脂蛋白酶活性，減少極低密度脂蛋白和乳糜的清除。環(huán)孢素還可以通過損害膽汁磷脂分泌引起高膽固醇血癥。西羅莫司也具有增加膽固醇和甘油三酯水平的作用，但其作用機制尚不明確。

2、診斷

目前國際和國內(nèi)尚無統(tǒng)一的高脂血癥的診斷標準。既往認為血漿總膽固醇濃度＞5.17mmol/L(200mg/dl)可診斷為高膽固醇血癥，血漿甘油三酯濃度＞2.3mmol/L(200mg/dl)可診斷為高甘油三酯血癥。目前建議在LDL-C濃度＞130mg/dL時開始藥物治療，以LDL-C濃度＜100mg/dL為治療目標；對于高甘油三酯血癥患者，甘油三酯水平＞500mg/dL應開始治療。如果未來發(fā)生心腦血管疾病的風險很高應該更早的開始藥物治療和采取更嚴格的治療目標。

3、高脂血癥的危害

高脂血癥對于患者和移植物存活都存在不利影響。升高的血脂水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇，顯著增加心血管事件的發(fā)生風險。另外，高脂血癥患者動脈粥樣硬化加重，導致器官灌注減少，造成器官功能惡化。

高脂血癥可能還參與了移植物的慢性排斥反應。研究顯示高膽固醇血癥加速與慢性排斥反應相似的增殖性血管病變的發(fā)展，低密度脂蛋白能夠上調(diào)HLA-Ⅱ類抗原的表達，對于內(nèi)皮細胞具有直接毒性作用，誘導巨噬細胞形成泡沫細胞加速動脈粥樣硬化。

4、治療

鑒于高脂血癥存在誘發(fā)動脈粥樣硬化和心血管事件的危害，器官移植患者應定期監(jiān)測血脂水平，并根據(jù)情況采取飲食調(diào)整、鍛煉、控制肥胖和糖尿病、服用降脂藥物、減量或停用糖皮質(zhì)激素等方式治療高脂血癥。

（1）調(diào)整生活方式

移植患者應限制飽和脂肪和膽固醇的攝入，規(guī)律進行鍛煉，戒煙，控制高血壓和糖尿病。應用口服避孕藥物、抗抑郁藥物、抗痤瘡藥物、β受體阻滯劑、噻嗪類利尿藥和抗感染藥物等可能影響血脂的藥物時，應仔細評估獲益風險比。

（2）調(diào)整免疫抑制方案

由于免疫抑制藥物在移植術后高脂血癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，積極調(diào)整免疫抑制方案對于控制高脂血癥具有重要作用。

糖皮質(zhì)激素是眾多免疫抑制方案中的重要組成部分，近年來早期停用激素和完全不用激素方案在臨床獲得了廣泛應用，絕大多數(shù)研究都取得了與應用激素方案類似的預防排斥反應效果，而高脂血癥的發(fā)生情況顯著由于包含激素方案。因此，在有條件的患者，積極選用無激素或早期停用激素方案是防治高脂血癥的良好選擇。

鈣調(diào)蛋白抑制劑尤其是環(huán)孢素是目前大多數(shù)免疫抑制方案的主要藥物，隨著西羅莫司、霉酚酸酯等藥物的廣泛應用，合并心血管事件高危因素的嚴重高脂血癥患者可以考慮換用無鈣調(diào)蛋白抑制劑方案控制高脂血癥，但是需要嚴格評估發(fā)生排斥反應的風險和降脂治療的風險獲益比。

（3）降低低密度脂蛋白膽固醇治療

低密度脂蛋白膽固醇是降脂治療的首要目標。對于存在心血管疾病、外周血管疾病、腦血管疾病和糖尿病的患者，血清低密度脂蛋白膽固醇超過130mg/dL應開始藥物治療，治療目標為低于100mg/dL。他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸結(jié)合樹脂和煙酸等藥物均可有效降低低密度脂蛋白膽固醇。

他汀類藥物被推薦為移植患者高脂血癥的一線用藥，能夠降低膽固醇合成，引起細胞表達低密度脂蛋白受體增加，加速低密度脂蛋白膽固醇的清除。肝功能損傷和肌損害是這類藥物的常見副作用。在用藥前應檢測肌酸激酶和轉(zhuǎn)氨酶，用藥后或劑量調(diào)整后4-6周應復查。轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍，應減量或停用他汀類藥物；肌酸激酶超過正常上限10倍也要停藥。

依折麥布是目前唯一一個膽固醇吸收抑制劑。單純應用依折麥布大約可以使血清低密度脂蛋白膽固醇降低18%，聯(lián)合他汀類藥物可以進一步降低25%。依折麥布通常用于無法耐受他汀類藥物的患者和單用他汀類藥物降脂效果不好的患者。目前，尚未發(fā)現(xiàn)依澤替米貝的嚴重不良反應，也資料證實其預防心血管事件的效果。

考來烯胺散、考來替泊和考來維綸是臨床常用的膽汁酸結(jié)合樹脂。這類藥物的好處是不可吸收，但是由于這些藥物需要服用很大劑量，目前在器官移植受者中已逐漸不再使用。另外，這類藥物通過增加肝臟極低密度脂蛋白的合成增加甘油三酯水平，對于甘油三酯大于400mg/dL的患者，禁止應用膽汁酸結(jié)合樹脂。

煙酸在使用劑量大于1000mg/d時能夠降低低密度脂蛋白膽固醇15-25%，降低甘油三酯20-50%，升高高密度脂蛋白膽固醇20-30%。煙酸的價格非常便宜，但是由于存在皮膚潮紅、瘙癢、感覺異常等副作用，其臨床應用并不普遍。對于不能耐受他汀類藥物的患者可以應用煙酸治療。

（4）降低甘油三酯治療

高甘油三酯血癥在移植術后患者也很常見，尤其是合并糖尿病、體重顯著增加和肥胖患者。在大多數(shù)患者通過生活方式調(diào)整和控制血糖即能有效降低甘油三酯水平，但是對于甘油三酯顯著升高的患者需要給予藥物治療。開始藥物治療的甘油三酯水平為大于500mg/dL。雖然煙酸能夠有效降低甘油三酯水平，但是考慮到起副作用，目前首選貝特類藥物和omega-3脂肪酸治療。

貝特類藥物能夠降低甘油三酯水平20-50%，升高高密度脂蛋白膽固醇10-30%，并且大多數(shù)患者都能很好地耐受。吉非羅齊和非諾貝特是常用的貝特類藥物。吉非羅齊在不改變低密度脂蛋白膽固醇水平的情況下，通過升高高密度脂蛋白膽固醇和降低甘油三酯即可降低心血管事件發(fā)生率。貝特類藥物也會引起肌損害，特別是在與他汀類藥物聯(lián)合應用時應特別注意。另外，非諾貝特可以引起肌酐升高，因此僅在甘油三酯水平大于500mg/dL時才建議應用貝特類藥物，而且優(yōu)先推薦應用吉非羅齊。

Omega-3脂肪酸能夠降低甘油三酯，對于甘油三酯水平大于500mg/dL的患者，可以應用omega-3脂肪酸作為高甘油三脂血癥的治療選擇。但是應用omega-3脂肪酸存在惡心、脹氣、腹瀉等副作用，限制了其應用。為了獲得顯著的降低甘油三酯的效果，需要給予大劑量的魚油。對于甘油三酯嚴重升高（大于1000mg/dL）的患者存在發(fā)生胰腺炎的風險，短期增加魚油的攝入有助于迅速降低甘油三酯水平。