腦轉(zhuǎn)移性腫瘤包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤最常見(jiàn)的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉(zhuǎn)移較腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，但預(yù)后更差。20%～65%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）、內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療，其目的是治療轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。
?。ㄒ唬┩饪剖中g(shù)治療
與內(nèi)科治療和放療相比，外科手術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）全部切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對(duì)周?chē)X組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術(shù)能通過(guò)切除全部腫瘤達(dá)到局部治愈。
外科手術(shù)適應(yīng)證：
?。?）活檢術(shù)：明確組織病理和分子病理診斷，以指導(dǎo)下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復(fù)發(fā)，評(píng)估前期放療或內(nèi)科治療效果。
?。?）手術(shù)切除：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合外科手術(shù)切除需考慮腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學(xué)類(lèi)型、患者全身狀況等需要綜合權(quán)衡。
值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者均為晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。缺點(diǎn)：顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)。
?、倌X內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合外科手術(shù)切除。雖為單發(fā)，但對(duì)放、化療敏感的病理類(lèi)型，如小細(xì)胞肺癌（SCLC）等可不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和（或）水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應(yīng)急診手術(shù)。
?、诙喟l(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚有爭(zhēng)議，但一般認(rèn)為：若腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，且手術(shù)能完全切除，則與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的治療應(yīng)首選WBRT或SRT。
?、勰[瘤大小：腫瘤最大徑＞3cm者，一般不適合放射治療，宜選手術(shù)；腫瘤最大徑＜5mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；如腫瘤最大徑為1～3cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等綜合評(píng)估，再?zèng)Q定首選手術(shù)還是其他治療。
?、苣[瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中功能定位等技術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術(shù)可以到達(dá)顱內(nèi)任何一個(gè)部位，但腦深部或功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術(shù)致殘率高。因此，對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。
?。ǘ┓派渲委?br/> 1.WBRT：WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對(duì)顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變。對(duì)于有有效藥物控制的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。
WBRT的適應(yīng)證：
?。?）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗后的挽救治療；
?。?）＞3個(gè)病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；
?。?）對(duì)廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用WBRT與鞘內(nèi)化療，對(duì)有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；
?。?）廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無(wú)論是否有癥狀，也無(wú)論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；
（6）SCLC患者既往接受過(guò)PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可慎重再次選擇WBRT。
隨著肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的逐漸延長(zhǎng)，WBRT可能導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為短期和長(zhǎng)期記憶力下降，降低患者的生活質(zhì)量，這可能與照射誘導(dǎo)海馬結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)。Ⅲ期臨床研究NRGCC001結(jié)果顯示，接受WBRT聯(lián)合美金剛組對(duì)比接受海馬區(qū)保護(hù)的WBRT聯(lián)合美金剛組，顱內(nèi)中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但保護(hù)海馬區(qū)組的認(rèn)知功能障發(fā)生率比未保護(hù)海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
SRT：腦轉(zhuǎn)移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）和大分割立體定向放射治療（HSRT）。SRS定義為單次劑量或者2～5分次的SRT，具有定位精確、劑量集中、損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)。
SRT和FSRT治療的主要適應(yīng)證：
?。?）單發(fā)直徑4～5cm以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC除外）的初程治療；
（2）≤4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；
（3）WBRT失敗后的挽救治療；
?。?）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；
?。?）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。
?。?）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。
對(duì)于1～4個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢(shì)，且能更好地保留認(rèn)知功能。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移，接受單純SRT治療的患者顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高于WBRT。對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危因素包括＞4個(gè)轉(zhuǎn)移灶、顱外疾病未控、轉(zhuǎn)移灶體積＞6cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉(zhuǎn)移診斷時(shí)間＜60個(gè)月等，推薦對(duì)于高?；颊咝蠸RT聯(lián)合WBRT，反之則行單純SRT。
對(duì)于大體積病灶（通常為＞3cm），單次SRS難以達(dá)到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。
由于顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)治療后患者極易復(fù)發(fā)，故術(shù)后行術(shù)區(qū)局部調(diào)強(qiáng)適形放療（對(duì)術(shù)區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對(duì)于一般狀況良好和顱外疾病控制的預(yù)后較好的患者。對(duì)于孤立腦轉(zhuǎn)移患者，包括大體積病灶，術(shù)后SRS或FSRT可以達(dá)到WBRT聯(lián)合手術(shù)的局部控制效果，同時(shí)使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。
3.同步加量放療：對(duì)不適合SRS但預(yù)期生存時(shí)間仍較長(zhǎng)的患者，可采用WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（IMRT）。采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)WBRT聯(lián)合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
（四）內(nèi)科治療
1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：
培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時(shí)間（OS）明顯長(zhǎng)于自然生存時(shí)間。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6個(gè)周期，化療結(jié)束或者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)進(jìn)行WBRT，腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率（ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個(gè)月。
替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類(lèi)烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對(duì)于既往接受過(guò)WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR、延長(zhǎng)OS。但目前相關(guān)報(bào)道多為Ⅱ期臨床研究，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。
2、SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的化療：
含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。建議對(duì)于廣泛期SCLC伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮WBRT。
3、分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段。
?。?）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)：EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，不同EGFR-TKIs的顱內(nèi)緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺釘?shù)據(jù)較多，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達(dá)克替尼數(shù)據(jù)較少。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼腦轉(zhuǎn)移控制率要優(yōu)于第一代EGFR-TKIs。
?。?）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(ALK-TKIs)：目前已經(jīng)獲批上市的ALK-TKIs包括第一代克唑替尼，第二代阿來(lái)替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。與化療相比化療相比，克唑替尼對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高，而第二代ALK-TKIs比克唑替尼對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的控制率更高。
?。?）脈沖式治療用藥旨在通過(guò)增加血藥濃度來(lái)達(dá)到顱內(nèi)藥物濃度提高的目的，進(jìn)而發(fā)揮顱內(nèi)病灶控制的效果，主要用于一代的EGFR-TKI靶向藥物，由于第三代靶向藥物能很好透過(guò)血腦屏障，目前使用較少。
4、抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的重組人源化單克隆抗體。經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，貝伐珠單抗對(duì)于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果。
5、免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移有一定治療效果。
6、鞘內(nèi)注射：鞘內(nèi)注射是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥相比，經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊給藥安全性更好，可避免鞘內(nèi)注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派等，但整體療效還需要進(jìn)一步確定。
?。ㄎ澹?duì)癥治療
肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無(wú)癲癇癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對(duì)癥治療。
肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療策略
1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略：
?。?）有EGFR/ALK等基因突變陽(yáng)性患者，對(duì)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，予以SRT，并予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治療。對(duì)于超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，予以予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治療，患者出現(xiàn)腦內(nèi)病灶進(jìn)展后或有明顯癥狀，予以WBRT。
（2）驅(qū)動(dòng)基因泛陰性患者，對(duì)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，予以SRT，并予以化療聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合免疫治療。對(duì)于超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶，并予以化療聯(lián)合抗血管治療或聯(lián)合免疫治療，有明顯腦部癥狀聯(lián)合WBRT；出現(xiàn)腦內(nèi)病灶進(jìn)展，予以WBRT。
（3）腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者可以酌情考慮手術(shù)治療。
2、SCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略：
對(duì)于3個(gè)以內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶，予以化療或化療聯(lián)合免疫治療，并行WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量治療；對(duì)超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移灶，予以化療或化療聯(lián)合免疫治療聯(lián)合全腦放療。
3、腦膜轉(zhuǎn)移的治療策略
?。?）根據(jù)患者的基因突變情況，優(yōu)先考慮血腦屏障通透性好的藥物進(jìn)行靶向治療。
（2）全腦全脊髓放療療效不確切。
?。?）鞘內(nèi)化療療效不確切。
?。?）酌情考慮Ommaya囊減壓或注藥治療。
肺癌腦轉(zhuǎn)移是影響患者生活質(zhì)量及生存期的重要因素。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療需要根據(jù)患者的一般情況、腫瘤狀態(tài)（是否存在寡轉(zhuǎn)移）、基因狀況、腫瘤的數(shù)目、大小等因素使用合適的治療手段盡可能達(dá)到顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的根治狀態(tài)。患者的癥狀僅是優(yōu)先還是推后使用治療措施的一個(gè)因素，對(duì)于有有效藥物控制腦轉(zhuǎn)移患者，盡可能推遲WBRT，WBRT可作為挽救治療手段。
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