局部晚期（III期）肺癌常是指腫瘤體積較大（直徑≥5cm），侵犯心包、心臟、大血管、食管和隆凸等重要器官，或伴有縱隔淋巴結(jié)(N2)、鎖骨上淋巴結(jié)(N3)轉(zhuǎn)移等區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但遠(yuǎn)處器官卻沒有轉(zhuǎn)移。
對(duì)于不可切除的局部晚期（III期）非小細(xì)胞肺癌，目前基于鉑類的治療方案有同步化療、序貫放化療。包括NPC-95-01研究、RTOG9410研究等均發(fā)現(xiàn)，同步放化療優(yōu)于序貫放化療，其OS的絕對(duì)提高大約為3個(gè)月。2010年發(fā)表于JCO雜志的一項(xiàng)納入6項(xiàng)研究，共1205例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，同步放化療優(yōu)于序貫放化療，3年和5年的絕對(duì)獲益率分別為5.7%和4.5%。這種獲益主要是因?yàn)橥椒呕熆梢越档臀磥砭植渴Э丶斑M(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.77,P=0.01)，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并無顯著影響(HR=1.04，P=0.69)。由此奠定了同步放化療在未來相當(dāng)長時(shí)間里的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。在NCCN、ASCO、CSCO等各大指南中，對(duì)于身體一般狀況較好的患者均推薦以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療方案。同步放化療提高了療效，雖然急性肺毒性相似，但同步放化療顯著增加了急性食管毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，3度及以上食管毒性發(fā)生率由4%提高至18%。因此，同步放化療雖然是標(biāo)準(zhǔn)治療，但考慮到其安全性及耐受性，真實(shí)世界中，序貫放化療的應(yīng)用仍然十分普遍。在歐美國家只有60%~70%的患者能夠接受同步放化療。而在我國，目前70%以上的醫(yī)院仍采用序貫放化療做為不能手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌的主要方式。
現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代，相比于序貫放化療，同步放化療的優(yōu)勢(shì)是否依然存在；還是會(huì)因?yàn)橥椒呕熉?lián)合導(dǎo)致更多的腫瘤細(xì)胞凋亡，從而進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療療效；目前尚不得而知。
PACIFIC是一項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究。研究入組的患者均為不可手術(shù)的、接受了根治性同步放化療后疾病穩(wěn)定的III期NSCLC患者，一共包含來自26個(gè)國家235家醫(yī)院的713名患者，按照2:1的比例分組。實(shí)驗(yàn)組接受的是度伐利尤單抗，10mg/kg，2周一次，最長1年的治療。對(duì)照組接受的是安慰劑治療。
同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于安慰劑組（中位PFS16.9個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR=0.55，P＜0.001），5年P(guān)FS率達(dá)33.1%。
中位生存期（OS）為47.5個(gè)月，相比安慰劑組的29.1個(gè)月，延長了18.4個(gè)月，并降低了29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.71;95%CI：0.57~0.88)。1年的生存率分別為83.1%vs66.3%，2年的生存率分別為75.3%vs55.6%，3年生存率分別為57%vs43.5%，4年的生存率分別為49.6%vs36.3%，5年生存率分別為42.9%vs33.4%。
PACIFIC-6是一項(xiàng)對(duì)于不可手術(shù)的III期NSCLC患者開展的序貫放化療后采用度伐利尤單抗鞏固的II期臨床研究，度伐利尤單抗鞏固治療方案調(diào)整為每4周一個(gè)治療周期。主要終點(diǎn)是安全性/耐受性評(píng)估，定義為6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的3/4級(jí)可能與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（PRAEs）。
整組患者中有3/4級(jí)AEs有22例(18.8%)患者,但3/4級(jí)PRAEs有5例(4.3%)，5例3/4級(jí)PRAEs患者均在開始使用度伐利尤單抗6個(gè)月內(nèi)發(fā)生。發(fā)生事件為肺炎(2例)、甲狀腺功能減退(1例)、腎上腺功能不全(1例)和白細(xì)胞減少(1例)。
整組患者的客觀緩解率為17.1%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為10.9個(gè)月，12個(gè)月PFS率為49.6%。PS評(píng)分（0/1）的患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.1個(gè)月，12個(gè)月PFS率為50.1%。中位總生存期（OS）為25.0個(gè)月，12個(gè)月OS率為84.1%。
GEMSTONE-301是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究，旨在評(píng)估舒格利單抗作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共納入來自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序貫放化療，69.6%的患者ECOG體力狀況評(píng)分為1分，69.0%的患者為鱗狀細(xì)胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分別28%/55%/16%。患者按2:1隨機(jī)接受舒格利單抗或安慰劑鞏固治療。
在中位隨訪14個(gè)月時(shí)進(jìn)行的預(yù)先計(jì)劃的中期分析顯示，舒格利單抗組和安慰劑組由盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為9.0個(gè)月和5.8個(gè)月，舒格利單抗顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)36%（HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利單抗組和安慰劑組的12個(gè)月PFS率為45%vs26%，18個(gè)月PFS率為39%vs23%。
無論同步還是序貫放化療后的患者均顯示出臨床獲益。試驗(yàn)前接受同步放化療的患者，舒格利單抗組和安慰劑組的中位PFS為10.5個(gè)月vs6.4個(gè)月（HR=0.66）；試驗(yàn)前接受序貫放化療的患者，兩組中位PFS為8.1個(gè)月vs4.1個(gè)月（HR=0.59）。
中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但舒格利單抗組已經(jīng)顯示出明顯的獲益趨勢(shì)（未達(dá)到vs24.1個(gè)月，HR=0.44，95%CI0.27-0.73）；舒格利單抗組和安慰劑組的12個(gè)月OS率為89%vs76%，18個(gè)月OS率為82%vs60%。
雖然，腫瘤科醫(yī)生都清楚同步放化療優(yōu)于序貫放化療，但在免疫治療時(shí)代，同步放化療究竟能否帶來多大的優(yōu)勢(shì)，目前尚不清楚。盡管，相比于序貫放化療PACIFIC-6的中位生存期25個(gè)月，同步放化療PACIFIC的中位生存期達(dá)到47.5個(gè)月。但是，畢竟PACIFIC-6研究以年老、合并癥的患者更多?；蛟S，GEMSTONE-301最后的生存分析結(jié)果能告訴我們答案。
無論如何，PACIFIC研究結(jié)果告訴我們，局部晚期（III期）不可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者，同步放化療后予以度伐利尤單抗鞏固治療，有三分之一的患者五年內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)足夠驚艷。因此，對(duì)于一般狀況較好的局部晚期（III期）非小細(xì)胞肺癌患者，同步放化療方案一定是優(yōu)選！
